Takeda presentará los datos acerca de una amplia variedad de tratamientos de cánceres sanguíneos en la Sexagésima Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología

– En sesiones orales se dieron a conocer los resultados de los estudios de fase 3 que incluyen el ensayo TOURMALINE-MM3 de NINLARO™ (ixazomib) como terapia de mantenimiento luego del trasplante autólogo de células madre y el ensayo ECHELON-2 de ADCETRIS ® (brentuximab vedotina) en la primera línea de tratamiento del linfoma de células T periféricas CD30 positivas (brentuximab vedotina) – – La cartera de hematología y oncología de Takeda se destaca por una extensa recopilación de 18 resúmenes sobre: mieloma múltiple, linfoma, leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos –

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunció hoy que presentará un total de 18 resúmenes patrocinados por la empresa en la sexagésima Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH, por sus siglas en inglés) que tendrá lugar en San Diego del 1 al 4 de diciembre de 2018. Las presentaciones de Takeda revelarán datos nuevos de ensayos clínicos de toda la cartera de hematología de la empresa. En particular, Takeda expondrá datos de los ensayos clínicos de fase 3 de TOURMALINE-MM3 y ECHELON-2.

«Con la presentación de los datos de dos ensayos clínicos de fase 3 así como de nuestros productos en desarrollo, Takeda sigue incrementando las pruebas acerca de nuevas opciones terapéuticas para mejorar la forma de tratar a los pacientes con cáncer sanguíneo», dijo el Dr. Christophe Bianchi, Presidente, Unidad de Negocios Global de Oncología de Takeda. «Los datos positivos del ensayo TOURMALINE-MM3, el primer y único estudio de fase 3 controlado con placebo que evalúa un inhibidor del proteosoma en este entorno, mostró que con el uso de NINLARO como tratamiento de mantenimiento posterior al trasplante autólogo de células madre mejoró la sobrevida libre de progresión en el grupo de control, resaltando el uso potencial de NINLARO como terapia de mantenimiento en una población de pacientes donde en este momento las opciones son limitadas. A su vez, los datos positivos del ensayo ECHELON-2 demostraron que en pacientes con linfoma de células T periféricas CD-30 positivas sin tratamiento previo, ADCETRIS en combinación con quimioterapia fue superior al grupo de control en cuanto a la sobrevida libre de progresión y a la sobrevida en general, lo que representa un hito importante para ADCETRIS como terapia potencial en este entorno donde el estándar de atención médica no ha cambiado en varias décadas».

En la reunión de ASH de este año, se presentarán por primera vez en una sesión oral el domingo 2 de diciembre a las 7:30 a.m., hora estándar del Pacífico, los datos del ensayo de fase 3 TOURMALINE-MM3 que evalúa el efecto de NINLARO (ixazomib) como terapia de mantenimiento en pacientes adultos diagnosticados con mieloma múltiple que respondieron a terapias de dosis altas (HDT, por sus siglas en inglés) y al trasplante autólogo de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés). El ensayo TOURMALINE-MM3 logró su criterio principal de valoración cuando el uso de NINLARO dio como resultado una mejora estadísticamente significativa en la sobrevida libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) frente a placebo tal como fue evaluado por el Comité de Revisión Independiente (IRC, por sus siglas en inglés). No se encontraron señales de seguridad nuevas en TOURMALINE-MM3 y el perfil de seguridad de NINLARO en el entorno de mantenimiento es congruente con los resultados previamente informados acerca del uso de NINLARO como agente único. En la actualidad, NINLARO no se encuentra aprobado para su uso como agente único en el entorno de mantenimiento posterior al ASCT.

Los datos del ensayo ECHELON-2 de fase 3 serán presentados durante una sesión oral el lunes 3 de diciembre a las 6:15 p. m., hora estándar del Pacífico. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS de ADCETRIS (brentuximab vedotina) en combinación con CHP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona) frente al grupo de control, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona). Los datos de primera línea del ECHELON-2 se informaron en octubre de 2018. Los resultados del ensayo demostraron que el tratamiento combinado con ADCETRIS más CHP fue superior al grupo de control en cuanto a la PFS tal como fue evaluado por un Centro Independiente de Revisión (IRF, por sus siglas en inglés; índice de riesgo = 0,71; valor p = 0,0110). Todos los criterios de valoración secundarios clave, inclusive la sobrevida total, fueron estadísticamente significativos a favor del grupo ADCETRIS más CHP, junto con el perfil de seguridad manejable. En la actualidad ADCETRIS no está aprobado para la primera línea de tratamiento del PTCL (linfoma periférico de células T).

La gran variedad de Takeda en cuanto a investigación y desarrollo se exhibirá aún más a través de las distintas presentaciones enfocadas en el mieloma múltiple, el linfoma, la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos (MDS).

Se aceptaron las presentaciones de los 18 resúmenes patrocinados por Takeda Oncology en la ASH 2018, incluidos:

Nota: Todos los horarios que figuran en la lista están expresados en hora estándar del Pacífico.

ADCETRIS (brentuximab vedotina)

• The ECHELON-2 Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin and CHP (A+CHP) Versus CHOP in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas. (Ensayo ECHELON-2: resultados de un estudio de fase 3 controlado con principio activo, de doble ciego, aleatorizado del fármaco brentuximab vedotina y CHP (A+CHP) frente al CHOP en la primera línea de tratamiento en pacientes con linfomas de células T periféricas CD30+). Resumen 997. Presentación oral. Lunes 3 de diciembre de 2018, 6:15 a 7:45 p. m. (San Diego Convention Center, Sala 6F).
• Older Patients (pts) with Previously Untreated Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): A Detailed Analysis from the Phase 3 ECHELON-1 Study. (Pacientes de edad avanzada con linfoma de Hodgkin clásico sin tratamiento previo (cHL): Análisis detallado del estudio ECHELON-1 de fase 3). Resumen 1618. Sábado 1 de diciembre de 2018, 6:15 a 8:15 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Superior Clinical Benefit of Brentuximab Vedotin in Mycosis Fungoides Versus Physician’s Choice Irrespective of CD30 Level or Large Cell Transformation Status in the Phase 3 ALCANZA Study. (Beneficio clínico superior del fármaco brentuximab vedotina para el tratamiento de la micosis fungoide frente a elección médica independientemente de la concentración de CD30 o al estado de transformación de células grandes en el estudio de fase 3 ALCANZA). Resumen 1646. Sábado 1 de diciembre de 2018, 6:15 a 8:15 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Brentuximab Vedotin with Chemotherapy in Adolescents and Young Adults (AYA) with Stage III or IV Hodgkin Lymphoma: A Subgroup Analysis from the Phase 3 ECHELON-1 Study. (El brentuximab vedotina en adolescentes y adultos jóvenes (AYA) con linfoma de Hodgkin en estadio III o IV: Análisis de un subgrupo del estudio de fase 3 ECHELON-1). Resumen 1647. Sábado 1 de diciembre de 2018, 6:15 a 8:15 p.m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Brentuximab Vedotin Plus Chemotherapy in Patients with Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): Evaluation of Modified Progression-Free Survival (mPFS) and Traditional PFS in the Phase 3 ECHELON-1 Study. (El brentuximab vedotina junto con tratamiento de quimioterapia en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (cHL) en estadio avanzado: evaluación de la sobrevida libre de progresión modificada (mPFS) y PFS tradicional en el estudio de fase 3 ECHELON-1). Resumen 2904. Domingo 2 de diciembre de 2018, 6:00 a 8:00 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Resolution of Peripheral Neuropathy (PN) in Patients Who Received A+AVD or ABVD in the Phase 3 ECHELON-1 Trial. (Resolución de la neuropatía periférica (NP) en pacientes que recibieron A+AVD o ABVD en el ensayo de fase 3 ECHELON-1). Resumen 2921. Domingo 2 de diciembre de 2018, 6:00 a 8:00 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Phase 1 Results From a Phase 1/2 Study to Assess the Safety, Tolerability and Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of Brentuximab Vedotin plus Doxorubicin, Vinblastine and Dacarbazine (A+AVD) in Pediatric Patients (Pts) with Advanced Stage Newly Diagnosed Classical Hodgkin Lymphoma (cHL). (Resultados de fase 1 de un estudio de fase 1 / 2 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de brentuximab vedotina además de doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina (A+AVD) en pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin clásico (cHL) en estadio avanzado recientemente diagnosticado). Resumen 1644. Sábado 1 de diciembre de 2018, 6:15 a 8:15 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).

Mieloma múltiple/NINLARO (ixazomib)

• Maintenance Therapy with the Oral Proteasome Inhibitor (PI) Ixazomib Significantly Prolongs Progression-Free Survival (PFS) Following Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Phase 3 TOURMALINE-MM3 Trial. (La terapia de mantenimiento con el inhibidor del proteosoma oral (PI) ixazomib prolonga significativamente la sobrevida libre de progresión (PFS) luego del trasplante autólogo de células madre (ASCT) en pacientes con mieloma múltiple diagnosticado recientemente (NDMM, por sus siglas en inglés): ensayo de fase 3 TOURMALINE-MM3). Resumen 301. Presentación oral. Domingo 2 de diciembre de 2018, 7:30 a 9:00 a. m. (Marriott Marquis San Diego Marina, Gran salón de baile 7).
• Addition of Ixazomib to an Rd Backbone Improves Clinical Benefit in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients (Pts) with Non-Canonical NF-KB Activation – Results from the TOURMALINE-MM1 Study. (El agregado de ixazomib a un tratamiento principal con Rd mejora el beneficio clínico en pacientes con mieloma múltiple refractario / recidivante (RRMM) con activación de la vía NF-KB no canónica: resultados del estudio TOURMALINE-MM1). Resumen 473. Presentación oral. Domingo 2 de diciembre de 2018, 4:30 a 6:00 p. m. (Marriott Marquis San Diego Marina, Gran salón de baile 7).
• Patient Treatment Preferences for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Are Patients Willing to Trade Off Efficacy for Tolerability?. (Tratamiento preferido del paciente con mieloma múltiple refractario o recidivante: ¿Los pacientes están dispuestos a sacrificar eficacia por tolerabilidad?). Resumen 614. Presentación oral. Lunes 3 de diciembre de 2018, 7:00 a 8:30 a. m. (San Diego Convention Center, Sala 11B).
• Ixazomib Plus Lenalidomide-Dexamethasone (IRd) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MM) Patients (Pts) – Effectiveness in Routine Clinical Practice Is Similar to the Efficacy in the Phase 3 TOURMALINE-MM1 Trial: A Pooled Analysis from the INSIGHT MM Observational Study and the Czech Registry of Monoclonal Gammopathies (RMG). (Ixazomib además de la lenalidomida y la dexametasona (IRd) en pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante. La eficacia en la práctica clínica de rutina es similar a la eficacia en el Ensayo TOURMALINE-MM1 de fase 3: un análisis combinado basado en el estudio de observación INSIGHT-MM y el Registro Checo de Gammapatías Monoclonales (RMG)). Resumen 1971. Sábado 1 de diciembre de 2018, 6:15 a 8:15 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Socio-Demographic Features and Societal Perspective of Relapse and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients in Spain: An Interim Analysis of CHARISMMA Study. (Características sociodemográficas y perspectiva social de los pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante (RRMM) en España: análisis provisional del estudio CHARISMMA). Resumen 2300. Sábado 1 de diciembre de 2018, 6:15 a 8:15 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Transplant Status Does Not Impact the Selection of Induction Regimens for Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts) in the INSIGHT MM Prospective, Observational Study. (El estado del trasplante no afecta la selección de regímenes de inducción para los pacientes recientemente diagnosticados con mieloma múltiple (NDMM) en el estudio observacional y prospectivo INSIGHT MM). Resumen 3289. Domingo 2 de diciembre de 2018, 6:00 a 8:00 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Dynamic Changes in International Staging System As a Predictor of Survival Outcome in Patients with Advanced Multiple Myeloma. (Los cambios dinámicos en el sistema de clasificación internacional por estadios como pronosticador de resultados de sobrevida en pacientes con mieloma múltiple avanzado). Resumen 4438. Lunes 3 de diciembre de 2018, 6:00 a 8:00 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).

ICLUSIG^® (ponatinib)

• Real-World Comparisons of Cardiovascular Events between Different Tyrosine Kinase Inhibitors Among Patients with Chronic Myeloid Leukemia. (Comparaciones de la práctica clínica habitual de episodios cardiovasculares entre diferentes inhibidores de tirosina quinasa entre pacientes con leucemia mieloide crónica). Resumen 3567. Domingo 2 de diciembre de 2018, 6:00 a 8:00 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).

Productos en desarrollo (Linfoma, mieloma múltiple, síndromes mielodisplásicos)

• Patient Characteristics and Treatment Patterns in the First-Line and Second-Line Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Follicular Lymphoma in the United Kingdom, France, and Germany. (Características de los pacientes y patrones de tratamiento en la primera y segunda línea de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes y del linfoma folicular en el Reino Unido, Francia y Alemania). Resumen 4234. Lunes 3 de diciembre de 2018, 6:00 a 8:00 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• A Single Administration of the Cytolytic CD38 Antibody TAK-079 to Healthy Subjects: Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. (Una única dosis del anticuerpo TAK-079 contra el antígeno CD38 citolítico en sujetos sanos: tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia). Resumen 3249. Domingo 2 de diciembre de 2018, 6:00 a 8:00 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).
• Assessing Patient-Reported Outcomes in People with Myelodysplastic Syndromes: Can a Customized Selection of Items from the EORTC Library Enhance the EORTC QLQ-C30? (Evaluación de los resultados informados por los pacientes en personas con síndromes mielodisplásicos: ¿Puede mejorarse el cuestionario sobre calidad de vida EORTC QLQ-C30 con una selección personalizada de elementos de la biblioteca de la EORTC (siglas en inglés de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer)?). Resumen 4856. Lunes 3 de diciembre de 2018, 6:00 a 8:00 p. m. (San Diego Convention Center, Sala GH).

Para obtener más información, consulte el programa de la ASH aquí: https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/

Acerca de ADCETRIS
ADCETRIS es un anticuerpo conjugado con un fármaco (ADC, por sus siglas en inglés) que comprende un anticuerpo monoclonal anti-CD30 unido por un ligando sensible a proteasas a un agente que altera la red de microtúbulos, la monometil auristatina E (MMAE), mediante tecnología patentada de Seattle Genetics. El ADC utiliza un sistema de unión que está diseñado para que sea estable en el torrente sanguíneo pero que libera MMAE tras la internalización en las células tumorales que expresan el antígeno CD30.

ADCETRIS inyectable para infusión intravenosa ha recibido la autorización de la FDA para cinco indicaciones en pacientes adultos con: (1) linfoma de Hodgkin clásico (LHc) en estadio III o IV no tratado previamente, en combinación con quimioterapia, (2) LHc con alto riesgo de recurrencia o progresión como consolidación posterior al trasplante autólogo de células madre hemopoyéticas (TACMH), (3) LHc tras el fracaso del TACMH o del fracaso de al menos dos regímenes de quimioterapia previos con varios agentes en pacientes que no son aptos para el TACMH, (4) LACGs tras el fracaso de al menos un régimen de quimioterapia previo con varios agentes, y (5) linfoma anaplásico de células grandes primario cutáneo (LACGpc) o micosis fungoide (MF) con expresión de CD30 que haya recibido tratamiento sistémico previo.

Health Canada otorgó a ADCETRIS la autorización con condiciones para el linfoma de Hodgkin recurrente o refractario y el LACGs en 2013, y la autorización sin condiciones para el tratamiento de consolidación posterior al trasplante autólogo de células madre (TACM) de pacientes con linfoma de Hodgkin con mayor riesgo de recurrencia o progresión.

ADCETRIS recibió la autorización condicional de comercialización de la Comisión Europea en octubre de 2012. Las indicaciones autorizadas en Europa son: (1) para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin positivo para CD30 recurrente o refractario tras el TACM, o tras al menos dos terapias previas cuando el TACM o la quimioterapia con varios agentes no es una opción de tratamiento, (2) el tratamiento de pacientes adultos con LACGs recurrente o refractario, (3) para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin positivo para CD30 con riesgo aumentado de recurrencia o progresión tras el TACM, y (4) para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T (LCCT) positivo para CD30 después de, al menos, una terapia sistémica previa.

ADCETRIS ha recibido la autorización de comercialización de las autoridades de reglamentación en más de 70 países para el tratamiento del linfoma de Hodgkin, recurrente o refractario, y para el LACGs. Véase la información importante de seguridad a continuación.

ADCETRIS está siendo evaluado ampliamente en más de 70 ensayos clínicos, incluido un estudio de fase 3 como tratamiento de primera línea del linfoma de Hodgkin (ECHELON-1) y otro estudio de fase 3 como tratamiento de primera línea de linfomas periféricos de células T positivos para CD30 (ECHELON-2), así como ensayos en muchos otros tipos de neoplasias que expresan el antígeno CD30.

Seattle Genetics y Takeda desarrollan ADCETRIS de manera conjunta. Según los términos del acuerdo de cooperación, Seattle Genetics tiene los derechos de comercialización en EE. UU. y Canadá, y Takeda tiene los derechos de comercialización de ADCETRIS en el resto del mundo. Seattle Genetics y Takeda financian el costo del desarrollo conjunto de ADCETRIS en partes iguales, excepto en Japón, donde Takeda es el responsable exclusivo de los costos de desarrollo.

Información importante de seguridad de ADCETRIS (brentuximab vedotina) (Unión Europea)

Consulte el Resumen de las características del producto (SmPC) antes de prescribir.

CONTRAINDICACIONES

ADCETRIS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a brentuximab vedotina y sus excipientes. Además, el uso combinado de ADCETRIS con bleomicina está contraindicado ya que provoca toxicidad pulmonar.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP):  en pacientes tratados con ADCETRIS, que habían recibido previamente varios regímenes de quimioterapia, se informó la reactivación del virus de John Cunningham (VJC) que dio lugar a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y, en algunos casos, a la muerte. La LMP es una enfermedad rara desmielinizante del sistema nervioso central que provoca una reactivación del VJC latente y suele ser mortal.

Se debe controlar de cerca a los pacientes para detectar signos o síntomas neurológicos, cognitivos o de conducta, nuevos o su empeoramiento, que puedan ser indicativos de LMP. La evaluación sugerida de LMP incluye consulta de neurología, imágenes por resonancia magnética del cerebro contrastadas con gadolinio y análisis de líquido cefalorraquídeo para detectar ADN de VJC por reacción en cadena de polimerasa (RCP) o una biopsia del cerebro con evidencia de VJC. Una RCP negativa al VCJ no excluye una LMP. Se debe garantizar un seguimiento y evaluación adicionales si no hay diagnóstico alternativo. La dosificación de ADCETRIS debe suspenderse si se sospecha un caso de LMP y debe interrumpirse permanentemente si se confirma el diagnóstico de LMP.

Prestar atención a los síntomas de LMP que pueden pasar inadvertidos para el paciente (por ej., cognitivos, neurológicos o psiquiátricos).

Pancreatitis: se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con ADCETRIS. Se ha notificado algún caso mortal. Se debe vigilar de cerca a los pacientes que presenten o empeoren un dolor abdominal, que pueda sugerir pancreatitis aguda. La evaluación del paciente puede incluir un examen físico, análisis de laboratorio para evaluar la amilasa y la lipasa séricas, y estudios de imagen abdominal, como ecografía y otros métodos diagnósticos adecuados. Se debe suspender el uso de ADCETRIS en cualquier caso de sospecha de pancreatitis aguda. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda se debe interrumpir el tratamiento con ADCETRIS.

Toxicidad pulmonar: se informaron casos de toxicidad pulmonar, algunos con desenlace mortal, entre ellos neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), en pacientes que recibían ADCETRIS. Aunque no se ha establecido una asociación causal con el uso de ADCETRIS, no se puede descartar el riesgo de toxicidad pulmonar. Los síntomas pulmonares nuevos o agravados se deben evaluar y tratar oportuna y adecuadamente. Podría ser necesario suspender la dosis durante la evaluación y hasta que mejoren los síntomas.

Infecciones graves y oportunistas: en pacientes tratados con ADCETRIS, se informaron infecciones graves, en particular, neumonía, bacteriemia por estafilococo, sepsis/shock séptico (con desenlace mortal) y herpes zóster e infecciones oportunistas, en particular, neumonía por Pneumocystis jiroveci y candidiasis oral. Se debe controlar a los pacientes con suma atención durante el tratamiento para detectar la aparición de infecciones oportunistas y graves.

Reacciones relacionadas con la infusión (RRI): se han notificado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) inmediatas y retardadas con el uso de ADCETRIS, así como reacciones anafilácticas. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante y después de la infusión. Si se produce una reacción anafiláctica, se debe interrumpir inmediata y permanentemente la administración de ADCETRIS y se debe administrar tratamiento médico apropiado. Si se produce una reacción relacionada con la infusión, se debe interrumpir la infusión e instaurarse tratamiento médico apropiado. La infusión puede reiniciarse a una velocidad menor tras la resolución de los síntomas. Los pacientes que hayan sufrido una reacción relacionada con la infusión previa se deben premedicar antes de las infusiones siguientes. Las RRI son más frecuentes y más graves en pacientes con anticuerpos contra ADCETRIS.

Síndrome de lisis tumoral (SLT): se han informado casos de SLT con ADCETRIS. Los pacientes con tumores de rápida proliferación y elevada carga tumoral están en riesgo de padecer un SLT. Estos pacientes deben ser controlados de cerca y sus síntomas deben manejarse de acuerdo con las mejores prácticas médicas.

Neuropatía periférica (NP): el tratamiento con ADCETRIS puede causar NP, tanto sensitiva como motora. La NP inducida por ADCETRIS suele ser acumulativa y reversible en la mayoría de los casos. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas de NP, como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor neuropático o debilidad. En el caso de pacientes que experimenten una NP nueva o un empeoramiento de su NP, se podría requerir una demora y reducción de la dosis o la interrupción de ADCETRIS.

Toxicidades hematológicas: con ADCETRIS puede producirse anemia de grado 3 o 4, trombocitopenia y neutropenia de grado 3 o 4 prolongada (igual o mayor a una semana). Deben controlarse los hemogramas completos antes de la administración de cada dosis.

Neutropenia febril: se han informado casos de neutropenia febril. En ese caso, se debe controlar a los pacientes de cerca para detectar fiebre debida a neutropenia y tratarlos de acuerdo con las mejores prácticas médicas.

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ): con ADCETRIS, se informaron casos de SSJ y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se informaron casos mortales. En caso de SSJ o NET, se debe interrumpir el tratamiento con ADCETRIS y administrar tratamiento médico adecuado.

Complicaciones gastrointestinales (CGI): se informaron complicaciones gastrointestinales, incluidos casos mortales, como obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosión gástrica, úlcera, perforación y hemorragia. Los síntomas gastrointestinales nuevos o agravados se deben evaluar rápidamente y tratarse de manera apropiada.

Hepatotoxicidad: se han informado aumentos en los niveles de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST). También se han informado casos graves de hepatotoxicidad, incluso casos mortales. Se debe evaluar la función hepática antes de comenzar el tratamiento y se deben realizar controles de rutina en pacientes que reciben ADCETRIS. Los pacientes que experimenten hepatotoxicidad podrían requerir una demora o modificación de la dosis o una interrupción de ADCETRIS.

Hiperglucemia: se han informado casos de hiperglucemia durante los ensayos en pacientes con índice de masa corporal (IMC) elevado con o sin antecedentes de diabetes mellitus. En todo paciente que experimente un evento de hiperglucemia se debe controlar de cerca su glucosa sérica. Se debe administrar un tratamiento contra la diabetes cuando sea adecuado.

Insuficiencia renal y hepática: la experiencia en pacientes con insuficiencia renal y hepática es limitada. Los datos disponibles indican que la eliminación de MMAE podría verse afectada por una insuficiencia renal grave, una insuficiencia hepática y por concentraciones séricas bajas de albúmina.

LCCT positivo para CD30: la dimensión del efecto del tratamiento en los subtipos de LCCT positivo a CD30 distintos de la micosis fungoide (MF) y el linfoma anaplásico de células grandes primario cutáneo (LACGpc) no está clara debido a la falta de evidencia de alto nivel. En dos estudios de ADCETRIS de fase II con un único grupo, la actividad de la enfermedad se manifestó en subtipos de síndrome de Sézary (SS), papulosis linfomatoide (PL) y LCCT de histología mixta. Estos datos sugieren que la eficacia y la seguridad se pueden extrapolar a otros subtipos de LCCT positivo para CD30. Se debe evaluar con atención la eficacia y seguridad en cada paciente y administrar con cuidado en otros tipos de pacientes con LCCT positivo para CD30.

Contenido de sodio en los excipientes: ADCETRIS contiene un máximo de 2,1 mmol (o 47 mg) de sodio por dosis. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta baja en sodio.

INTERACCIONES
Los pacientes que reciben de manera concomitante un inhibidor potente del CYP3A4 y la glicoproteína P (P-gp) con ADCETRIS pueden presentar mayor riesgo de neutropenia y se deben controlar de cerca. La administración concomitante de ADCETRIS con inductores del CYP3A4 no alteró la exposición plasmática de ADCETRIS; no obstante, aparentemente redujo las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de MMAE analizados. No se espera que ADCETRIS altere la exposición a los medicamentos metabolizados por enzimas del CYP3A4.

EMBARAZO: las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ADCETRIS y hasta 6 meses después del tratamiento. No se dispone de datos sobre el uso de ADCETRIS en mujeres embarazadas; no obstante, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. ADCETRIS no se debe utilizar durante el embarazo excepto que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

LACTANCIA (amamantamiento):  no se dispone de datos acerca de la excreción de ADCETRIS o sus metabolitos en la leche humana; por lo tanto, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos y lactantes. Ante posibles riesgos, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o suspender o abstenerse de recibir tratamiento con ADCETRIS.

FERTILIDAD: en estudios no clínicos, el tratamiento con ADCETRIS ha provocado toxicidad testicular y puede alterar la fertilidad masculina. Se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que no engendren un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después de recibir la última dosis de ADCETRIS.

Efectos en la capacidad para conducir y usar máquinas: ADCETRIS puede afectar levemente la capacidad para conducir y usar máquinas.

EFECTOS INDESEABLES
Las reacciones adversas más frecuentes (≥10 %) fueron: infecciones, neuropatía sensorial periférica, náuseas, fatiga, diarrea, pirexia, infección del tracto respiratorio superior, neutropenia, erupción cutánea, tos, vómitos, artralgia, neuropatía motora periférica, reacciones relacionadas con la infusión, prurito, estreñimiento, disnea, pérdida de peso, mialgia y dolor abdominal.

Las reacciones adversas graves al medicamento fueron: neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, dolor de cabeza, neutropenia, trombocitopenia, estreñimiento, diarrea, vómitos, náuseas, pirexia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitiva periférica, hiperglucemia, polineuropatía desmielinizante, síndrome de lisis tumoral y síndrome de Stevens-Johnson. Las reacciones adversas graves al medicamento se produjeron en 12 % de los pacientes. La frecuencia de las reacciones adversas graves y únicas al medicamento fue ≤1 %.

Información de seguridad importante de ADCETRIS (brentuximab vedotina) en Estados Unidos

RECUADRO DE ADVERTENCIAS: LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (LMP)

En pacientes tratados con ADCETRIS, se puede producir una infección con el virus JC, lo que puede dar lugar a una LMP e incluso la muerte.

Contraindicaciones
El uso combinado de ADCETRIS con bleomicina está contraindicado, ya que causa toxicidad pulmonar (p. ej.: infiltración intersticial o inflamación).

Advertencias y precauciones

Neuropatía periférica (NP): el tratamiento con ADCETRIS causa una neuropatía periférica que es predominantemente sensitiva. También se informaron casos de neuropatía motora periférica. La neuropatía periférica inducida por ADCETRIS es acumulativa. Controlar a los pacientes para detectar los síntomas: hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor o debilidad neuropática. Implementar modificaciones de la dosis si corresponde.

Anafilaxia y reacciones a la infusión: con ADCETRIS, se han producido reacciones relacionadas con la infusión, incluida la anafilaxia. Controlar a los pacientes durante la infusión. Si se produce una reacción relacionada con la infusión, interrumpirla e implementar un tratamiento médico apropiado. Si se produce anafilaxia, suspender la infusión de inmediato y en forma permanente y administrar el tratamiento médico que corresponda. Los pacientes que hayan sufrido una reacción previa relacionada con la infusión deben ser premedicados para recibir las siguientes infusiones. La premedicación puede incluir acetaminofeno, un antihistamínico y un corticosteroide.

Toxicidades hematológicas: con ADCETRIS puede aparecer anemia o trombocitopenia de grado 3 o 4 y neutropenia grave prolongada (≥ 1 semana). También se informaron casos de neutropenia febril con ADCETRIS. Controlar el hemograma completo antes de cada dosis de ADCETRIS y considerar un control más frecuente en los pacientes con neutropenia de grado 3 o 4. Controlar a los pacientes para detectar fiebre. Si aparece neutropenia de grado 3 o 4, considerar la posibilidad de retardar, reducir o interrumpir las dosis o de utilizar profilaxis con G-CSF.

Infecciones graves y oportunistas: en pacientes tratados con ADCETRIS, se informaron infecciones como neumonía, bacteriemia y septicemia/choque séptico (incluidos casos mortales). Controlar de cerca a los pacientes durante el tratamiento para detectar la aparición de posibles infecciones bacterianas, micóticas o virales.

Síndrome de lisis tumoral: controlar de cerca a los pacientes con tumores de rápida proliferación y elevada carga tumoral.

Mayor toxicidad en presencia de insuficiencia renal grave:  la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o superior y muertes fue mayor en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los pacientes con función renal normal. Evitar la administración de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia renal grave.

Mayor toxicidad en presencia de insuficiencia hepática moderada o grave: la frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o superior y muertes fue mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave en comparación con los pacientes con función hepática normal. Evitar la administración de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Hepatotoxicidad: con ADCETRIS, se han producido casos graves e incluso mortales de hepatotoxicidad. Los casos eran compatibles con lesión hepatocelular e incluían aumento de las transaminasas o de la bilirrubina y aparecieron después de la primera dosis de ADCETRIS o tras la reintroducción del fármaco. El riesgo de hepatotoxicidad también puede aumentar en caso de enfermedades hepáticas preexistentes, niveles iniciales elevados de enzimas hepáticas y medicaciones concomitantes. Controlar las enzimas hepáticas y la bilirrubina. En el caso de los pacientes que presenten hepatotoxicidad por primera vez, su empeoramiento o recurrencia, considerar la posibilidad de retardar, modificar o interrumpir las dosis de ADCETRIS.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP):  en pacientes tratados con ADCETRIS, se informaron infecciones por el virus JC que provocaron LMP y la muerte. La aparición de los síntomas se produjo en diferentes momentos, desde el inicio de la terapia con ADCETRIS, y en algunos casos se presentaron a los 3 meses de la exposición inicial. Además del tratamiento con ADCETRIS, otros posibles factores que provocan LMP incluyen terapias previas y una enfermedad subyacente que pueda causar inmunosupresión. Considerar el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que presente signos y síntomas recientes de anomalías del sistema nervioso central. Suspender la administración de ADCETRIS si se sospecha LMP e interrumpir su administración si se confirma el diagnóstico de LMP.

Toxicidad pulmonar: se han informado casos de toxicidad pulmonar no infecciosa, incluso neumonitis, neumopatía intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda, algunos con resultados mortales. Controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad pulmonar, como disnea y tos. En caso de aparición o empeoramiento de síntomas pulmonares, suspender la administración de ADCETRIS durante la evaluación y hasta que mejoren los síntomas.

Reacciones dermatológicas graves: con ADCETRIS, se han informado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluidos casos mortales. Si se presenta un caso de SSJ o NET, interrumpir el tratamiento con ADCETRIS y administrar un tratamiento médico apropiado.

Complicaciones gastrointestinales (CGI): en pacientes tratados con ADCETRIS, se han informado casos de pancreatitis aguda, incluidos desenlaces mortales. También se han informado otras complicaciones GI graves y mortales en pacientes tratados con ADCETRIS, incluidas perforación, hemorragia, erosión gástrica, úlcera, obstrucción intestinal, enterocolitis, colitis neutropénica e íleo. En caso de linfoma y CGI preexistentes, podría aumentar el riesgo de perforación. En el caso de que un paciente presente CGI nuevas o su empeoramiento, se deberá realizar una evaluación diagnóstica inmediata y administrar un tratamiento adecuado.

Toxicidad embriofetal: sobre la base del mecanismo de acción y los estudios realizados con animales, ADCETRIS puede provocar daño fetal. Advertir a las mujeres en edad fértil sobre el potencial riesgo para el feto y que deben evitar el embarazo durante el tratamiento con ADCETRIS y por lo menos durante 6 meses después de la dosis final de ADCETRIS. Reacciones adversas más frecuentes (≥20 %): neuropatía sensitiva periférica, fatiga, náuseas, diarrea, neutropenia, infección de las vías aéreas superiores y pirexia.

Interacciones medicamentosas
El uso concomitante de inhibidores o inductores potentes del CYP3A4, o de inhibidores de P-gp, podría afectar la exposición a la monometil auristatina E (MMAE).

Uso en poblaciones específicas
Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y pacientes con insuficiencia renal grave: aumenta la exposición a la MMAE y aparecen más reacciones adversas. Evitar su uso.

Se debe asesorar a los hombres con parejas sexuales en edad fértil para que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ADCETRIS y durante al menos 6 meses después de la dosis final de ADCETRIS.

Se debe advertir a las pacientes que informen inmediatamente en caso de quedar embarazadas y que eviten la lactancia mientras reciben ADCETRIS.

Para obtener más información importante de seguridad, incluido el RECUADRO DE ADVERTENCIA, consulte la información completa de prescripción para ADCETRIS en www.seattlegenetics.como  www.ADCETRIS.com.

Acerca de ICLUSIG^® (ponatinib) en comprimidos

ICLUSIG es un inhibidor de quinasas. El principal objetivo de Iclusig es BCR-ABL1, una tirosina quinasa anormal que se expresa en la leucemia mieloide crónica (LMC) y en la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+). ICLUSIG se ha diseñado mediante la plataforma informática de diseño de fármacos basada en estructuras de ARIAD, específicamente para inhibir la actividad de BCR-ABL1 y sus mutaciones. ICLUSIG se utiliza para tratar tanto BCR-ABL1 nativo como mutaciones resistentes al tratamiento de BCR-ABL1, incluida la mutación T315I más resistente de todas. INCLUSIG es el único inhibidor de tirosina quinasa aprobado que demuestra actividad contra la mutación del portero de T315I de BCR-ABL1. Esta mutación se ha asociado a una resistencia a otros inhibidores de tirosina quinasa aprobados. ICLUSIG que recibió la aprobación total de la FDA en noviembre de 2016, también obtuvo la aprobación en la Unión Europea, Australia, Suiza, Israel, Canadá y Japón.

En los EE. UU., ICLUSIG se indica para:

• Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica o LLA Ph+ en fase crónica, fase acelerada o fase blástica, para quienes no está indicada otra terapia con inhibidores de tirosina quinasa (TKI).
• Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con presencia de mutación T315I (fase crónica, fase acelerada o fase blástica) o leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) y presencia de mutación T315I.

Limitaciones de uso: ICLUSIG no está indicado ni recomendado para el tratamiento de pacientes con LMC en fase crónica diagnosticada recientemente.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE (EE. UU.) DE ICLUSIG (ponatinib)

PRECAUCIÓN: OCLUSIÓN ARTERIAL, TROMBOEMBOLIA VENOSA, INSUFICIENCIA CARDÍACA y HEPATOTOXICIDAD

Ver la prescripción para obtener la información completa sobre el recuadro de advertencia.

• Ha ocurrido oclusión arterial en al menos 35 % de los pacientes tratados con ICLUSIG® (ponatinib), lo que incluye infarto de miocardio fatal, derrame cerebral, estenosis de grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad vascular periférica grave y la necesidad de procedimientos urgentes de revascularización. Los pacientes con y sin factores de riesgo cardiovasculares, incluidos los pacientes menores de 50 años, experimentaron estos eventos. Interrumpir o detener ICLUSIG de inmediato si ocurre oclusión arterial. Se debe realizar una consideración de riesgo-beneficio antes de volver a tomar ICLUSIG.
• Ha ocurrido tromboembolia venosa en el 6 % de los pacientes tratados con ICLUSIG. Supervisar que no haya presencia de tromboembolia. Considerar modificar la dosis o suspender el uso de ICLUSIG en pacientes que desarrollen tromboembolia venosa grave.
• Ha ocurrido insuficiencia cardíaca, incluida la muerte, en el 9 % de los pacientes tratados con ICLUSIG. Supervisar la función cardíaca. Interrumpir o detener el uso de ICLUSIG si aparecen nuevas insuficiencias cardíacas o las existentes empeoran.
• Ha ocurrido hepatotoxicidad, insuficiencia hepática y muerte en pacientes tratados con ICLUSIG. Supervisar la función hepática. Interrumpir el uso de ICLUSIG si se sospecha la existencia de hepatotoxicidad.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Oclusiones arteriales: ha ocurrido oclusión arterial, incluidos infarto de miocardio fatal, derrame cerebral, estenosis de grandes vasos arteriales del cerebro, enfermedad vascular periférica grave, en al menos 35 % de los pacientes tratados con ICLUSIG de los ensayos clínicos de la fase 1 y la fase 2. En los ensayos de la fase 2, 33 % (150/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG experimentaron un evento cardiovascular (21 %), vascular periférico (12 %) o cerebrovascular (9 %); algunos pacientes sufrieron más de un tipo de evento. Los eventos fatales y potencialmente fatales ocurrieron 2 semanas después de comenzar el tratamiento, con dosis tan bajas como 15 mg por día. ICLUSIG también puede causar oclusión vascular recurrente o en varios sitios. Los pacientes han requerido procedimientos de revascularización. El tiempo medio para el comienzo de los primeros eventos arteriales oclusivos cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricos fue de 193, 526 y 478 días, respectivamente. Los pacientes con y sin factores de riesgo cardiovasculares, algunos de 50 años o más jóvenes, experimentaron estos eventos. Los factores de riesgo más comunes observados con estos eventos fueron hipertensión, hiperlipidemia y antecedentes de enfermedad cardíaca. Los eventos arteriales oclusivos fueron más frecuentes con el incremento de la edad y en pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia. Interrumpir o detener el uso de ICLUSIG en aquellos pacientes en los cuales se sospeche el desarrollo de eventos arteriales oclusivos.

Tromboembolia venosa: los eventos de tromboembolia venosa ocurrieron en el 6 % de los pacientes tratados con ICLUSIG, con una tasa de incidencia del 5 % (13/270 LMC-FC), 4 % (3/85 LMC-FA), 10 % (6/62 LMC-FB) y 9 % (3/32 LLA Ph+). Estos eventos incluyen: tromboembolia venosa profunda, embolia pulmonar, tromboflebitis superficial y trombosis venosa retiniana con pérdida de la visión. Considerar modificar la dosis o suspender el uso de ICLUSIG en pacientes que desarrollen tromboembolia venosa grave.

Insuficiencia cardíaca: ha ocurrido insuficiencia cardíaca fatal o grave, o disfunción ventricular izquierda en el 6 % de los pacientes tratados con ICLUSIG (29/499). Nueve por ciento de los pacientes (39/449) sufrieron algún grado de insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda. Los eventos de insuficiencia cardíaca reportados con mayor frecuencia fueron la insuficiencia cardíaca congestiva y la disminución de la fracción de eyección (14 pacientes cada una, 3 %). Supervisar a los pacientes y verificar que no existan signos o síntomas de insuficiencia cardíaca; si existieran, tratar según las indicaciones clínicas, lo que puede incluir la interrupción de ICLUSIG. Considerar la suspensión del uso si el paciente desarrolla una insuficiencia cardíaca grave.

Hepatotoxicidad: ICLUSIG puede causar hepatotoxicidad, que incluye insuficiencia hepática y la muerte. La insuficiencia hepática fulminante y fatal ocurrió solo en un paciente, una semana después de comenzar el tratamiento con ICLUSIG. También ocurrieron dos casos fatales adicionales de insuficiencia hepática aguda. Los casos fatales ocurrieron en pacientes con LMC-FB o LLA Ph+. Ocurrió hepatotoxicidad grave en todas las cohortes, con un 11 % (50/449) que experimentó hepatotoxicidad de grado 3 o 4. Las formas más comunes de hepatotoxicidad fueron los incrementos de AST o ALT (54 % en todos los grados, 8 % en grado 3 o 4, 5 % sin reversión en el último seguimiento), bilirrubina y fosfatasa alcalina. Se observaron eventos de hepatotoxicidad en el 29 % de los pacientes. El tiempo medio para el comienzo de la hepatotoxicidad fue de 3 meses. Supervisar la función hepática al comienzo del tratamiento y luego una vez por mes, al menos, o según las indicaciones clínicas. Interrumpir, reducir o suspender el uso de ICLUSIG según indicación clínica.

Hipertensión: el incremento de la presión arterial (PA) sistólica o diastólica, emergente del tratamiento, ocurrió en el 68 % (306/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG. Cincuenta y tres pacientes (12 %) experimentaron hipertensión sintomática emergente del tratamiento como una reacción adversa grave, incluida la crisis hipertensiva. Los pacientes pueden requerir intervención clínica urgente para la hipertensión asociada con confusión, dolores de cabeza, dolores en el pecho o dificultad para respirar. En pacientes con una PA sistólica base de <140 mm Hg y una PA diastólica base de <90 mm Hg, el 80 % (229/285) sufrió de hipertensión emergente del tratamiento; 44 % (124/285) desarrolló hipertensión de etapa 1 y 37 % hipertensión de etapa 2. En 132 pacientes con hipertensión de etapa 1 como base, el 67 % (88/132) desarrolló hipertensión de etapa 2. Supervisar y controlar los incrementos de presión arterial durante el uso de ICLUSIG, y tratar la hipertensión para normalizar la presión arterial. Reducir la dosis, interrumpir o detener el uso de ICLUSIG si la hipertensión no está médicamente controlada. En el caso que ocurra un empeoramiento significativo, hipertensión lábil o resistente al tratamiento, interrumpir el tratamiento y considerar realizar una evaluación de la estenosis de la arteria renal.

Pancreatitis: la pancreatitis ocurrió en el 7 % (31/449, 6 % grave o de grado 3/4) de los pacientes tratados con ICLUSIG. La incidencia del incremento de la lipasa emergente del tratamiento fue del 42 % (16 % de grado 3 o superior). La pancreatitis resultó en la suspensión o interrupción del tratamiento en un 6 % de los pacientes (26/449). El tiempo medio para el comienzo de la pancreatitis fue de 14 días. Veintitrés de los 31 casos de pancreatitis fueron resueltos en 2 semanas mediante la interrupción o reducción de la dosis. Verificar los niveles de lipasa sérica cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego de manera mensual, o según las indicaciones clínicas. Considerar una supervisión adicional de los niveles de lipasa sérica en pacientes con antecedentes de pancreatitis o consumo excesivo de alcohol. Puede ser necesaria una interrupción o reducción de la dosis. En los casos en los que el incremento de la lipasa esté acompañado por síntomas abdominales, interrumpir el tratamiento con ICLUSIG y verificar que el paciente no tenga pancreatitis. No considerar volver a comenzar el uso de ICLUSIG hasta que los síntomas del paciente se hayan curado y que los niveles de lipasa sean menores de 1,5 x ULN.

Incremento de toxicidad en la LMC en fase crónica diagnosticada recientemente: en un ensayo clínico prospectivo y aleatorio en la primera línea de tratamiento de pacientes recientemente diagnosticados con LMC en fase crónica (FC), el agente único ICLUSIG 45 mg, una vez al día, incrementó el riesgo de reacciones adversas graves en comparación con el agente único imatinib 400 mg, una vez al día. La exposición media al tratamiento fue menor que 6 meses. El ensayo clínico fue suspendido por razones de seguridad en octubre de 2013. Trombosis y oclusiones arteriales y venosas ocurrieron con al menos el doble de frecuencia mediante el uso de ICLUSIG comparado con imatinib. En comparación con los pacientes tratados con imatinib, los pacientes tratados con ICLUSIG presentaban una mayor incidencia de mielosupresión, pancreatitis, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, hipertensión, y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. ICLUSIG no está indicado ni recomendado para el tratamiento de pacientes con LMC-FC diagnosticada recientemente.

Neuropatía: han ocurrido casos de neuropatía periférica y craneal en los pacientes tratados con ICLUSIG. En general, el 20 % (90/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG sufrieron un evento de neuropatía periférica de cualquier grado (2 % de grado 3/4). Las neuropatías periféricas más comunes que se reportaron fueron parestesia (5 %, 23/449), neuropatía periférica (4 %, 19/449), hipoestesia (3 %, 15/449), disgeusia (2 %, 10/449), debilidad muscular (2 %, 10/449) e hiperestesia (1 %, 5/449). La neuropatía craneal se desarrolló en el 2 % (10/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG (<1 %, 3/449, de grado 3/4). De los pacientes que desarrollaron neuropatía, el 26 % (23/90) la desarrolló durante el primer mes de tratamiento. Supervisar a los pacientes y verificar que no existan síntomas de neuropatías como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, malestar, sensación de ardor, dolor neuropático o debilidad. Considerar interrumpir el uso de ICLUSIG y realizar una evaluación si se sospecha la existencia de alguna neuropatía.

Toxicidad ocular: han ocurridos casos graves de toxicidad ocular que han generado la ceguera o una visión borrosa en pacientes tratados con ICLUSIG. La toxicidad retiniana, que incluye edema macular, oclusión de la vena retiniana y hemorragia retiniana, ocurrió en el 2 % de los pacientes tratados con ICLUSIG. El 14 % de los pacientes sufrió irritación ocular, erosión o abrasión de la córnea, ojo seco, conjuntivitis, hemorragia subconjuntival, hiperemia y edema o dolor ocular. Se produjo visión borrosa en el 6 % de los pacientes. Entre otros eventos de toxicidad ocular se incluyen cataratas, edema periorbital, blefaritis, glaucoma, edema de los párpados, hiperemia ocular, iritis, iridociclitis y queratitis ulcerativa. Realizar una evaluación exhaustiva de los ojos al comienzo de tratamiento y después de manera periódica.

Hemorragia: ocurrieron eventos graves de hemorragia que pueden incluir la muerte en el 6 % (28/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG. El 28 % (124/449) de los pacientes sufrió hemorragia. La incidencia de los eventos de sangrado grave fue mayor en pacientes con LMC-FA, LMC-FB y LLA Ph+. Los eventos de sangrado graves más comunes fueron la hemorragia gastrointestinal y el hematoma subdural, con un 1 % (4/449) cada uno. La mayoría de los eventos de hemorragia, pero no todos, se produjeron en pacientes con trombocitopenia de grado 4. Interrumpir el uso de ICLUSIG si se presenta hemorragia grave o severa y evaluar la situación.

Retención de líquidos: los eventos de retención de líquidos considerados graves ocurrieron en un 4 % (18/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG. Un caso de edema cerebral resultó fatal. Entre los eventos de retención de líquidos que ocurrieron en >2 % de los pacientes (emergentes del tratamiento), los casos graves incluyen: derrame pleural (7/449, 2 %), derrame pericárdico (4/449, 1 %), y edema periférico (2/449, <1 %).

En total, el 31 % de los pacientes sufrió retención de líquidos. Los eventos de retención de líquidos más comunes fueron edema periférico (17 %), derrame pleural (8 %), derrame pericárdico (4 %) e inflamación periférica (3 %).

Supervisar la retención de líquidos en los pacientes y tratarla según la indicación clínica. Interrumpir, reducir o suspender el uso de ICLUSIG según las indicaciones clínicas.

Arritmias cardíacas: ocurrieron arritmias en el 19 % (86/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG, de los cuales el 7 % (33/449) era de grado 3 o superior. Se reportó arritmia de origen ventricular en el 3 % (3/86) de todas las arritmias, con un solo caso de grado 3 o superior. El 1 % (3/449) de los pacientes tratados con ICLUSIG sufrió de bradiarritmias sintomáticas que derivó en la implantación de un marcapasos.

La fibrilación atrial fue la arritmia más común y se produjo en el 7 % (31/499) de los pacientes, aproximadamente la mitad fue de grado 3 o 4. Otras arritmias de grado 3 o 4 incluyen síncope (9 pacientes, 2,0 %), taquicardia y bradicardia (2 pacientes cada una, 0,4 %), y prolongación del intervalo QT medido en electrocardiograma, aleteo auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia auricular, bloqueo auriculoventricular total, paro cardiorrespiratorio, pérdida de la conciencia y disfunción

En pacientes con signos y síntomas que sugieran una frecuencia cardíaca lenta (desmayos, mareos) o una frecuencia cardíaca rápida (dolor en el pecho, palpitaciones o mareos), interrumpir el uso de ICLUSIG y evaluar la situación.

Mielosupresión: se reportó mielosupresión como reacción adversa en el 59 % (266/499) de los pacientes tratados con ICLUSIG y ocurrió mielosupresión de grado 3/4 en el 50 % (226/449) de los pacientes. La incidencia de estos eventos fue mayor en pacientes con LMC-FA, LMC-FB y LLA Ph+ que en pacientes con LMC-FC.

Se observó mielosupresión grave (grado 3 o 4) en las fases tempranas del tratamiento, con un tiempo medio para el comienzo de esta de 1 mes (rango <1-40 meses). Obtener un recuento sanguíneo completo cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y luego de manera mensual, o según las indicaciones clínicas, y ajustar la dosis según se recomiende.

Síndrome de lisis tumoral: dos pacientes (<1 %, uno con LMC-FA y uno con LMC-FB) tratados con ICLUSIG desarrollaron síndrome de lisis tumoral grave. El 7 % (31/449) de los pacientes desarrolló hiperuricemia. Debido al potencial de los pacientes con enfermedad avanzada a desarrollar el síndrome de lisis tumoral, asegurar una hidratación adecuada y tratar los niveles altos de ácido úrico antes de comenzar el tratamiento con ICLUSIG.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR): se han reportado casos, posteriores a la comercialización, del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR, también conocido como síndrome de encefalopatía reversible posterior [SERP]) en pacientes tratados con ICLUSIG. El SLPR es un trastorno neurológico que puede presentar signos y síntomas como convulsiones, dolores de cabeza, disminución de la lucidez mental, funcionamiento mental alterado, pérdida de la visión y otros trastornos visuales y neurológicos. Generalmente hay hipertensión presente y el diagnóstico puede realizarse con los hallazgos de una imagen de resonancia magnética del cerebro. Si se diagnostica SLPR al paciente, interrumpir el uso de ICLUSIG y solo retomar el tratamiento una vez que se resuelva el evento y si el beneficio de continuar el tratamiento es mayor que los riegos del SLPR.

Cicatrización comprometida y perforación gastrointestinal: dado que el uso de ICLUSIG puede comprometer la cicatrización de heridas, interrumpir ICLUSIG al menos 1 semana antes de cualquier intervención quirúrgica mayor. Un paciente sufrió de perforación gastrointestinal grave (fístula), 38 días después de una colecistectomía.

Toxicidad embrionaria y fetal: en base a este mecanismo de acción y los descubrimientos de estudios con animales, ICLUSIG puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración oral de ponatinib a ratas preñadas durante la organogénesis ocasionó efectos adversos en el desarrollo a una tasa de exposición menor que la dosis recomendada para los humanos. Informar a las mujeres sobre los riesgos potenciales para el feto. Aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ICLUSIG y hasta 3 semanas después de la última dosis.

REACCIONES ADVERSAS
Reacciones adversas más comunes: en general, las reacciones adversas no hematológicas más comunes (≥20 %) fueron dolor abdominal, erupción cutánea, estreñimiento, dolores de cabeza, piel seca, oclusión arterial, fatiga, hipertensión, pirexia, artralgia, náuseas, diarrea, incremento de la lipasa, vómitos, mialgia y dolor en las extremidades. Las reacciones hematológicas adversas incluyeron trombocitopenia, anemia, neutropenia, linfopenia y leucopenia.

Para informar cualquier SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA, comuníquese con Takeda al 1-844-T-1POINT (1-844-817-6468), o con la FDA al 1-800-FDA-1088 o ingrese a www.fda.gov/medwatch.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Inhibidores potentes de la CYP3A: evitar el uso simultáneo o reducir la dosis de ICLUSIG si no se puede evitar el uso simultáneo.
Inductores potentes de la CYP3A: evitar el uso concomitante.

Uso en poblaciones específicas
Hombres y mujeres con potencial reproductivo: ICLUSIG puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. Aconsejar a las mujeres utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ICLUSIG y hasta 3 semanas después de la última dosis. Ponatinib puede perjudicar la fertilidad y no se conoce si estos efectos son reversibles. Verificar el estado de embarazo de las mujeres con potencial reproductivo antes de comenzar el tratamiento con ICLUSIG.

Lactancia: aconsejar a las mujeres no amamantar durante el tratamiento con ICLUSIG y hasta 6 días después de la última dosis.

Para obtener información sobre la prescripción en EE. UU., visite: http://www.iclusig.com/pi

Acerca de NINLARO™(ixazomib) en cápsulas

NINLARO™ (ixazomib) es un inhibidor oral de la proteasoma que también se estudia a través de la continuidad de los marcos de tratamiento del mieloma múltiple, como así también como amiloidosis de cadena liviana (AL) sistémica. Fue el primer inhibidor oral de proteasoma en ingresar a los estudios clínicos de fase 3 y en recibir aprobación. NINLARO fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. en noviembre de 2015 luego de una revisión de prioridad y por la Comisión Europea en noviembre de 2016. En EE.UU. y Europa, NINLARO está indicado en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa. NINLARO ha recibido autorización de comercialización de las autoridades regulatorias en más de 55 países.

Ixazomib recibió la denominación de fármaco huérfano en el mieloma múltiple, tanto en EE. UU. como en Europa en 2011 y para amiloidosis AL en EE. UU. y Europa en 2012. Ixazomib recibió la condición de terapia innovadora por parte de la FDA de EE. UU. para amiloidosis de cadena liviana (AL) sistémica recidivante o refractaria, una enfermedad ultrahuérfana relacionada, en 2014. El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón le otorgó la denominación de fármaco huérfano a ixazomib en 2016.

El exhaustivo programa de desarrollo clínico de ixazomib, TOURMALINE, incluye un total de seis estudios centrales en curso: cinco están investigando en forma conjunta cada población importante de pacientes con mieloma múltiple, y uno en la amiloidosis de cadena liviana:

• TOURMALINE-MM1, investiga a ixazomib vs. placebo en combinación con lenalidomida y dexametasona en mieloma múltiple con recidiva y/o refractario
• TOURMALINE-MM2, investiga a ixazomib vs. placebo en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente
• TOURMALINE-MM3, investiga a ixazomib vs. placebo como terapia de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple de reciente diagnóstico luego de terapia de inducción y trasplante autólogo de células madre (ASCT)
• TOURMALINE-MM4, investiga a ixazomib vs. placebo como terapia de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente que no fueron sometidos a ASCT; este estudio actualmente está reclutando
• TOURMALINE-MM5, investiga a ixazomib más dexametasona vs. pomalidomida más dexametasona en pacientes con mieloma múltiple con recidiva y/o refractario que se han convertido en resistentes a la lenalidomida
• TOURMALINE-AL1, investiga ixazomib más dexametasona vs. la elección del médico de regímenes seleccionados en pacientes con amiloidosis de cadena liviana recidivante o refractaria; este estudio actualmente está reclutando

Para más información acerca de la inscripción activa en los estudios de fase 3, visite: https://www.tourmalinetrials.com/

Además del programa TOURMALINE, se está evaluando a ixazomib en combinaciones terapéuticas múltiples para varias poblaciones de pacientes en estudios iniciados por el investigador globalmente.

NINLARO™(ixazomib) en cápsulas: información global importante sobre seguridad

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES
Se ha reportado trombocitopenia con NINLARO (28 % vs. 14 % en los regímenes de NINLARO y placebo, respectivamente) con nadires de plaquetas que ocurren usualmente entre los días 14-21 de cada ciclo de 28 días y recuperación a nivel basal para el inicio del próximo ciclo. No dio como resultado un aumento de los eventos hemorrágicos ni de transfusiones de plaquetas. Monitorear los recuentos de plaquetas al menos mensualmente durante el tratamiento con NINLARO y considerar un monitoreo más frecuente durante los primeros tres ciclos. Manejar con modificaciones de la dosis y transfusiones de plaquetas de acuerdo con las pautas médicas estándar.

Se han reportado toxicidades gastrointestinales en los regímenes de NINLARO y placebo, respectivamente, como diarrea (42 % vs. 36 %), estreñimiento (34 % vs. 25 %), náuseas (26 % vs. 21 %) y vómitos (22 % vs. 11 %), que ocasionalmente requirieron uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos, además de cuidados de apoyo.

Se ha reportado neuropatía periférica con NINLARO (28 % vs. 21 % en los regímenes de NINLARO y placebo, respectivamente). La reacción que se reportó más comúnmente fue la neuropatía sensorial periférica (19 % y 1 4% en los regímenes de NINLARO y placebo, respectivamente). La neuropatía motora periférica no fue descripta comúnmente en cada régimen (< 1 %). Monitorear a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía periférica y ajustar la dosis según sea necesario.

Se ha reportado edema periférico con NINLARO (25 % vs. 18 % en los regímenes de NINLARO y placebo, respectivamente). Evaluar a los pacientes por causas subyacentes y proveer cuidado de apoyo, según sea necesario. Ajustar la dosis de dexametasona de acuerdo con su información de prescripción o la dosis de NINLARO para síntomas graves.

Se produjeron reacciones cutáneas en el 19 % de los pacientes en el régimen de NINLARO en comparación con un 11 % de pacientes en el régimen de placebo. El tipo más común de erupción reportado en ambos regímenes fue la erupción máculopapular y macular. Manejar la erupción con cuidado de apoyo, modificación de la dosis o discontinuación.

Rara vez se reportaron hepatotoxicidad, lesión hepática inducida por medicamentos, lesión hepatocelular, esteatosis hepática y hepatitis colestásica con NINLARO. Monitorear las enzimas hepáticas con regularidad y ajustar la dosis para los síntomas de grado 3 o 4.

Embarazo - NINLARO puede causar daño fetal. Aconsejar a los pacientes femeninos y masculinos con potencial reproductivo para que utilicen medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante 90 días adicionales después de la dosis final de NINLARO. Las mujeres con potencial de quedar embarazadas deben evitar quedar embarazadas mientras toman NINLARO, debido al peligro potencial para el feto. Las mujeres que toman anticonceptivos orales deben usar un método anticonceptivo de barrera adicional.

Lactancia- Se desconoce si NINLARO o sus metabolitos se excretan a través de la leche humana. Podría haber eventos adversos potenciales en el amamantamiento de lactantes y, en consecuencia, debe interrumpirse la lactancia.

POBLACIONES ESPECIALES DE PACIENTES
Insuficiencia hepática: reducir la dosis inicial de NINLARO a 3 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Insuficiencia renal: reducir la dosis inicial de NINLARO a 3 mg en pacientes con deterioro renal grave o enfermedad renal terminal (ESRD) que requiera diálisis. NINLARO no es dializable y, en consecuencia, se puede administrar sin considerar el momento de la diálisis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
No se recomienda administrar NINLARO conjuntamente con inductores fuertes de CYP3A.

REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas reportadas más frecuentemente (≥ 20 %) en el régimen de NINLARO, y mayores que en el régimen de placebo, fueron diarrea (42 % vs. 36 %), estreñimiento (34 % vs. 25 %), trombocitopenia (28 % vs. 14 %), neuropatía periférica (28 % vs. 21 %), náuseas (26 % vs. 21 %), edema periférico (25 % vs. 18 %), vómitos (22 % vs. 11 %) y dolor de espalda (21 % vs. 16 %). Las reacciones adversas serias reportadas en ≥ 2 % de los pacientes incluyeron trombocitopenia (2 %) y diarrea (2 %). Para cada reacción adversa, uno o más de los tres medicamentos fueron discontinuados en ≤ 1 % de los pacientes en el régimen de NINLARO.

Para ver el resumen de la Unión Europea de las características del producto: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
Para obtener información sobre prescripción en EE. UU., visite:https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
Para monografía del producto en Canadá: http://www.takedacanada.com/ninlaropm

Acerca de Takeda Pharmaceutical Company

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) es una empresa farmacéutica a nivel mundial impulsada por la investigación y el desarrollo (I+D), que asume el compromiso de mejorar la salud y ofrecerles un futuro más próspero a sus pacientes al traducir la ciencia en medicamentos que cambian la vida. Takeda concentra sus esfuerzos de I+D en las áreas terapéuticas de oncología, gastroenterología y el sistema nervioso central y también en las vacunas. Takeda lleva a cabo la investigación y el desarrollo tanto a nivel interno como externo para mantenerse a la vanguardia de la innovación. Los productos nuevos e innovadores, especialmente en oncología y gastroenterología, como así también nuestra presencia en los mercados emergentes, impulsan el crecimiento de Takeda. Más de 30.000 empleados de Takeda asumen el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes, trabajando en conjunto con los servicios de atención médica en más de 70 países.

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