TAGRISSO (OSIMERTINIB) MUESTRA ACTIVIDAD CLÍNICA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD LEPTOMENÍNGEA A PARTIR DE CÁNCER DE PULMÓN

Los datos sobre osimertinib informados en ASCO 2016 demostraron una mejoría en la función neurológica en pacientes con NSCLC EGFRm y enfermedad leptomeníngea Los últimos resultados refuerzan la evidencia preclínica de que osimertinib atraviesa la barrera hematoencefálica

AstraZeneca anunció hoy los datos clínicos y de seguridad para Tagrisso (osimertinib) en pacientes con enfermedad leptomeníngea (en inglés, LM), una complicación del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) de mutación positiva del receptor de factor de crecimiento epidérmico (en inglés, EGFR),¹ en la cual las células cancerosas se diseminan al líquido cefalorraquídeo (en inglés, CSF). La LM es una enfermedad devastadora asociada al cáncer de pulmón avanzado.

Los resultados actualizados del estudio de fase I BLOOM, presentados en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), mostraron que independientemente del estado de T790M de los pacientes, osimertinib llevó a un cambio en la intensidad de la señal de la RMI, indicador de una reducción de las lesiones en el sistema nervioso central (SNC). ¹

Los datos de 21 pacientes tratados con osimertinib 160 mg una vez por día mostraron mejoría radiológica intracraneana en siete pacientes, mejoría en la función neurológica en cinco pacientes, y remoción de las células tumorales del CSF en dos visitas consecutivas en dos pacientes.¹ Ninguno de los 21 pacientes tratados con osimertinib recibieron radioterapia o quimioterapia intratecal concomitante. Quince pacientes permanecieron en tratamiento al cierre de la información (10 de marzo de 2016), de los cuales siete habían estado en tratamiento durante más de nueve meses.¹

Otros datos del estudio BLOOM mostraron que osimertinibatravesó la barrera hematoencefálica. En seis de nueve pacientes, se observó una disminución mayor al 50% en el nivel de mutación de EGFR en el CSF hasta el ciclo 9, día 1 del tratamiento, con una reducción sostenida observada en cinco. Estos resultados respaldan los datos preclínicos informados anteriormente, lo que demuestra que osimertinib atraviesa la barrera hematoencefálica.²

El Dr. James CH Yang, del Hospital Nacional de la Universidad de Taiwán y del Centro Nacional del Cáncer de la Universidad de Taiwán, Taipei, dijo: “La enfermedad leptomeníngea tiene un pronóstico devastador, por lo tanto, el perfil de seguridad, tolerabilidad y actividad que se ve con osimertinib es alentador. En el estudio BLOOM, vimos una disminución en las lesiones del sistema nervioso central en pacientes con enfermedad leptomeníngea, con mejoría neurológica acompañante. Los resultados se basaron en hallazgos previos con osimertinib en estudios preclínicos y clínicos y dan evidencia del potencial de osimertinib en pacientes difíciles de tratar que tienen metástasis en el sistema nervioso central.”

En la enfermedad leptomeníngea, las células cancerosas se diseminan a las membranas que rodean al cerebro y la médula espinal. La enfermedad actualmente se trata con quimioterapia sistémica o intratecal, radiación total en el cerebro o inhibidores de la tirosinquinasa del EGFR (en inglés, TKIs), con sobrevida media total de 4,5-11 meses.^3,4 Sin embargo, los TKI de EGFR que están más comúnmente disponibles tienen capacidad limitada para atravesar la barrera hematoencefálica para tratar efectivamente o impedir las metástasis cerebrales.^5-7

Osimertinib 160mg estuvo asociado con un perfil de tolerabilidad manejable durante los períodos de tratamiento hasta 11 meses. Los eventos adversos más comunes informados por los pacientes fueron diarrea (58% total; 5% ≥Grado 3), náuseas (48% total; 0% ≥Grado 3) y erupción cutánea (43% total; 0% ≥Grado 3). No hubo casos informados de enfermedad pulmonar intersticial, hiperglucemia o prolongación del intervalo QT.

Osimertinibrecibió recientemente la aprobación acelerada como el primer tratamiento indicado para pacientes con NSCLC localmente avanzado/metastásico con mutación positiva T790M del EGFR en EE.UU., UE, Japón e Israel. Osimertinib también está aprobado en Corea del Sur con la misma indicación.

AstraZeneca está comprometido en explorar todo el potencial de osimertinib en pacientes con cáncer de pulmón, que incluyen cuadros de EGFRm de primera línea adyuvante o localmente avanzado/metastásico, en pacientes con y sin metástasis cerebral, y en aquellos con enfermedad leptomeníngea.⁸

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NOTAS A LOS EDITORES

Acerca del cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC)

El cáncer de pulmón es la causa principal de muerte tanto de hombres como mujeres, y representa aproximadamente un tercio de todas las muertes por cáncer y más que el de mama, próstata y colorrectal combinados.⁹ Los pacientes que tienen la forma EGFRm del NSCLC, que ocurre en 10-15% de los pacientes con NSCLC en Europa¹⁰ y 30-40% de los pacientes con NSCLC en Asia,¹¹ son particularmente sensibles al tratamiento con los TKI del EGFR actualmente disponibles, que bloquean las vías de señalización de la células que impulsan el crecimiento de las células tumorales.¹² Sin embargo, los tumores casi siempre desarrollan resistencia al tratamiento, que lleva a la progresión de la enfermedad.¹³ En aproximadamente dos tercios de pacientes tratados con los TKI de EGFR aprobados como gefitinib y erlotinib, esta resistencia está causada por la mutación secundaria, T790M.¹³

Acerca de la enfermedad leptomeníngea

En la enfermedad leptomeníngea, las células cancerosas se diseminan a las membranas que circundan al cerebro y la médula espinal. Es una complicación que afecta a 3-5% de los pacientes con NSCLC¹⁴, y 9% de los que padecen NSCLC de EGFRm.¹⁵ El tratamiento es un desafío debido a la mala penetración de la barrera hematoencefálica por parte de la mayoría de las terapias con TKI de EGFR, dificultando la llegada del fármaco al cerebro y la médula espinal. ^5-7 La sobrevida promedio en pacientes con NSCLC de EGFRm y enfermedad leptomeníngea es 4,5 a 11 meses.^3-4 En un análisis retrospectivo del "mundo real" reportado recientemente de pacientes con NSCLC de EGFRm tratados con los TKI de EGFR, la sobrevida total fue de aproximadamente 30 meses.¹⁶

Acerca de osimertinib

Un comprimido de osimertinib 80mg una vez al día es el primer medicamento indicado para el tratamiento de pacientes adultos con NSCLC positivo para mutación T790M de EGFR localmente avanzado o metastásico. Los estudios no clínicos in vitro han demostrado que osimertinibtienen alta potencia y actividad inhibitoria contra la fosforilación de EGFR mutante a través del rango de EGFR clínicamente relevante y las líneas de células de NSCLC mutantes T790M con actividad significativamente menor contra el EGFR en las líneas de células de tipo silvestre.¹⁷

Se está comparando a osimertinib con la quimioterapia doble basada en platino en el estudio confirmatorio de fase III AURA3 en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico con mutación positiva T790M de EGFR que han avanzado después de la terapia con TKI de EGFR.¹⁸ También se está investigando en los marcos de primera línea adyuvantes y metastásicos,^19,20 que incluyen a pacientes con y sin metástasis cerebrales, en la enfermedad leptomeníngea,⁸ y en tratamiento de combinación.²¹

Acerca de AstraZeneca en Oncología

AstraZeneca tiene un historia muy enraizada en la oncología y ofrece una cartera rápidamente creciente de nuevos medicamentos que tienen el potencial de transformar las vidas de los pacientes y el futuro de la Compañía. Con al menos 6 medicamentos nuevos para lanzar entre 2014 y 2020, y una estructura amplia de pequeñas moléculas y medicamentos biológicos en desarrollo, estamos comprometidos para avanzar en la Nueva Oncología como una de las seis Plataformas de Crecimiento de AstraZeneca concentradas en el cáncer de pulmón, ovario, mama y hematológico. Además de nuestras capacidades centrales, buscamos activamente asociaciones e inversiones innovadoras que aceleren la entrega de nuestra estrategia, tal como lo ilustra nuestra inversión en Acerta Pharma en hematología.

Al aprovechar el poder de nuestras cuatro plataformas científicas: inmunooncología, los impulsores genéticos del cáncer y la resistencia, la reparación del daño al ADN y los conjugados de anticuerpos, y al liderar el desarrollo de las combinaciones personalizadas, AstraZeneca tiene la visión de redefinir el tratamiento contra el cáncer y algún día eliminar al cáncer como causa de enfermedad.

Acerca de AstraZeneca

AstraZeneca es una empresa biofarmacéutica global e impulsada por la innovación que se concentra en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos de venta bajo receta, principalmente para el tratamiento de las enfermedades en tres áreas principales; enfermedades respiratorias, inflamatorias y autoinmunes (en inglés, RIA), enfermedades cardiovasculares y metabólicas (en inglés, CVMD) y oncología, como así también en infecciones y neurociencia. AstraZeneca opera en más de 100 países y sus medicamentos innovadores son utilizados por millones de pacientes en el mundo. Para más información, visite: www.astrazeneca.com

Referencias

¹Yang JCH, et al. Osimertinib activity in patients (pts) with leptomeningeal (LM) disease from non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from BLOOM, a Phase I study. Abstract 9002 [Presentación oral]. Presentado en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica, 3-7 de junio de 2016, Chicago, EE.UU.

² Ballard P, et al. Preclinical activity of AZD9291 in EGFR-mutant NSCLC brain metastases. Presentado en el Congreso Mundial del Cáncer de Pulmón, 6-9 de septiembre de 2015. Denver, Colorado, EE.UU.

³ Liao BC et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors for Non-Small-Cell Lung Cancer Patients with Leptomeningeal Carcinomatosis. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1754-61.

⁴ Umemura S et al. Clinical outcome in patients with leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer: Okayama Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 2012;77(1):134-9.

⁵ Informe de evaluación del CHMP de la Agencia Europea de medicamentos para Giotrif. 2013.

⁶ De Vries NA et al. Restricted brain penetration of the tyrosine kinase inhibitor erlotinib due to the drug transporters P-gp and BCRP. Invest New Drugs. 2012;30(2):443-9.

⁷ Zhao J et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.

⁸ National Institutes of Health. Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, AZD3759 or AZD9291, in Patients Who Have Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (BLOOM). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02228369?term=AZD9291+brain+met&rank=1. Acceso mayo de 2016.

⁹ GLOBOCAN (2012). Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Disponible en : http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Acceso mayo de 2016.

¹⁰ Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR mutation testing on cytological and histological samples in non-small cell lung cancer: a Polish, single institution study and systematic review of European incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6:2800-12.

¹¹ Ellison G, et al. EGFR mutation testing in lung cancer: a review of available methods and their use for analysis of tumour tissue and cytology samples. J Clin Pathol. 2013;66:79-89.

¹² Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? Journal of Clinical Oncology. 2013;31(27);3303-3305.

¹³ Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research:2013:19(8):2240-2246.

¹⁴ Chamberlain MC, et al. Carcinoma meningitis secondary to non-small cell lung cancer: combined modality therapy.Arch Neurol. 1998;55(4):506-12.

¹⁵ Kuiper JL, et al. Treatment and survival of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastasis: A retrospective cohort analysis. Lung Cancer. 2015;89(3):255-61.

¹⁶ Inoue A, et al. Characteristics and overall survival of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors: a retrospective analysis for 1660 Japanese patients. Jpn J Clin Oncol. 2016;pii: hyw014 [La pub. electrónica antes de la impresa].

¹⁷ Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-61.

¹⁸ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA3&rank=1. Acceso mayo de 2016.

¹⁹ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA). Disponible en:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Patients&rank=1. Acceso mayo de 2016.

²⁰ National Institutes of Health. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). Disponible en  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURA&rank=1. Acceso mayo de 2016.

²¹ National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Disponible en:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1. Acceso mayo de 2016.

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