Nuevo paradigma de tratamiento en Europa: la Comisión Europea aprueba el uso de ALUNBRIG® (brigatinib) en el cáncer de pulmón no microcítico ALK+ en pacientes tratados previamente con crizotinib

– ALUNBRIG demostró resultados sin precedentes, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 16,7 meses y una supervivencia global de 34,1 meses en el escenario de tratamiento posterior al crizotinib – – La aprobación, sobre la base de las aprobaciones en EE. UU. y Canadá, ayudará a abordar la necesidad insatisfecha actual en el tratamiento del CPNM ALK+ en la UE –

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) ha anunciado hoy que la Comisión Europea (CE) ha concedido la autorización de comercialización de ALUNBRIG (brigatinib) como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK+), previamente tratados con crizotinib. La decisión es consecuencia del dictamen favorable del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) del 20 de septiembre de 2018.

«La introducción de terapias dirigidas ha mejorado enormemente el tratamiento del CPNM ALK+ pero, para el aproximadamente 70 % de los pacientes que experimentan progresión con crizotinib con metástasis cerebrales, se necesitan otras opciones terapéuticas», declaró Enriqueta Felip, M.D., PhD, jefa de la Unidad de Oncología Torácica del Departamento de Oncología del Hospital Universitario Vall d'Hebron de Barcelona. «Los datos del ensayo ALTA, para la investigación de ALUNBRIG, mostraron resultados sostenidos de eficacia, tanto a nivel sistémico como e intracraneal, y un perfil de seguridad manejable. Esto dio como resultado la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global más largas informadas en este escenario. Esta aprobación ofrece a los médicos de la Unión Europea otra opción para tratar a los pacientes con CPNM ALK+ tratados previamente con crizotinib».

«La decisión de la Comisión Europea de aprobar ALUNBRIG para pacientes con CPNM ALK+ es un avance significativo para los pacientes europeos afectados por esta enfermedad potencialmente mortal», comentó Jesús Gómez-Navarro, M.D., vicepresidente, director de Investigación y Desarrollo Clínico Oncológico de Takeda. «Es la primera vez que se informa una mediana de supervivencia libre de progresión de más de 16 meses, según la evaluación realizada por un comité de revisión independiente, y una mediana de supervivencia global de 34 meses en el escenario de tratamiento posterior al crizotinib, lo que pone de manifiesto la solidez de los datos del ensayo ALTA. La autorización de ALUNBRIG en la UE habla de nuestro compromiso continuo de desarrollar soluciones innovadoras para mejorar la vida de los aproximadamente 40 000 pacientes a quienes se les diagnostica esta enfermedad en todo el mundo cada año».

«Muchas personas desconocen el CPNM ALK+ y sus matices, incluido el hecho de que este tipo de cáncer de pulmón tiende a afectar a las personas a una edad más temprana, y que no está asociado con el tabaquismo», explicó Stefania Vallone, presidenta de Lung Cancer Europe. «Estos pacientes jóvenes están casi siempre en la flor de la vida y en medio de la crianza de sus hijos, enfocándose en sus carreras y contribuyendo a su comunidad. La disponibilidad de nuevos tratamientos para extender potencialmente el período sin progresión de la enfermedad es muy importante y no puede subestimarse».

La aprobación de la Comisión Europea se basa en datos del ensayo global de fase 2 ALTA, en el que se asignó a los pacientes de manera aleatoria para recibir uno de los dos regímenes de dosificación de ALUNBRIG: 90 mg una vez al día (n = 112) o el régimen de dosificación recomendado de 180 mg una vez al día, con un período inicial de siete días con 90 mg una vez al día (n = 110). Los resultados mostraron que de los pacientes que recibieron el régimen de dosis recomendado, el 56 % logró una tasa de respuesta objetiva (ORR), con una mediana de duración de la respuesta (DOR) de 15,7 meses, según la evaluación del comité de revisión independiente (IRC). ALUNBRIG demostró una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 16,7 meses, según la evaluación del IRC, y una supervivencia global de 34,1 meses para los pacientes con CPNM ALK+ localmente avanzado o metastásico que habían experimentado progresión con crizotinib.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥25 %) informadas en pacientes tratados con ALUNBRIG con el régimen de dosificación recomendado de 180 mg fueron: aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), hiperglucemia, hiperinsulinemia, anemia, aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), náuseas, aumento de la lipasa, disminución del recuento de linfocitos, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), diarrea, aumento de la amilasa, fatiga, tos, dolor de cabeza, aumento de la fosfatasa alcalina, hipofosfatemia, aumento anormal del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT), erupción cutánea, vómitos, disnea, hipertensión, disminución del recuento de glóbulos rojos, mialgia y neuropatía periférica. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) informadas en pacientes tratados con ALUNBRIG con el régimen de dosis recomendado, además de los eventos relacionados con la progresión de la neoplasia, fueron: neumonitis, neumonía y disnea.

Esta decisión de la Comisión Europea significa que ALUNBRIG cuenta con autorización para su comercialización para esta indicación en los 28 Estados miembros de la Unión Europea, y es aplicable en Noruega, Liechtenstein e Islandia. Para obtener más información sobre la decisión de la Comisión Europea, visite el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos: www.ema.europe.eu/ema.

Acerca del ensayo ALTA
El ensayo clínico de fase 2 ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) de ALUNBRIG en adultos es un ensayo en curso de dos grupos, abierto, en varios centros que inscribió 222 pacientes con CPNM ALK+ avanzado o metastásico que cuya enfermedad ha progresado a pesar del tratamiento con crizotinib. Los pacientes recibieron ya sea 90 mg de ALUNBRIG una vez por día (n = 112) o 180 mg una vez por día después de una dosis inicial de 90 mg durante siete días una vez por día (n = 110). El criterio de valoración principal era la tasa de respuesta objetiva (objective response rate, ORR) confirmada, evaluada por el investigador según RECIST v1.1. Otros criterios de valoración fundamentales incluían la ORR evaluada por el comité de revisión independiente (IRC), la duración de la respuesta (duration of response, DOR), supervivencia libre de progresión (progression-free survival, PFS), la ORR intracraneal, la DOR intracraneal, la seguridad y tolerabilidad.

Los resultados del ensayo ALTA demostraron que de los pacientes que recibieron el régimen de dosis de 180 mg, el 56 % logró una ORR según la evaluación del investigador, y el 56 % según la evaluación del IRC. La mediana de la DOR fue de 13,8 meses según la evaluación del investigador, y de 15,7 meses según la evaluación del IRC. La mediana de la PFS fue de 15,6 meses según la evaluación del investigador, y de 16,7 meses según la evaluación del IRC. Además, de los pacientes con metástasis cerebrales medibles al inicio (n = 18), el 67 % logró una ORR intracraneal según la evaluación del IRC; la mediana de duración de la respuesta intracraneal fue de 16,6 meses según la evaluación del IRC. La mediana de supervivencia global fue de 34,1 meses.

Entre los pacientes que recibieron el régimen de dosis de 90 mg, el 46 % logró una ORR según la evaluación del investigador, y el 51 % según la evaluación del IRC. La mediana de la DOR fue de 12,0 meses según la evaluación del investigador, y de 16,4 meses según la evaluación del IRC. La mediana de la PFS fue de 9,2 meses según la evaluación tanto del investigador como del IRC. Además, de los pacientes con metástasis cerebrales medibles al inicio (n = 26), el 50 % logró una ORR intracraneal según la evaluación del IRC; la mediana de duración de la respuesta intracraneal fue de 9,4 meses según la evaluación de IRC. La mediana de supervivencia global fue de 29,5 meses

Acerca del CPNM ALK+
El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es la forma más común de cáncer de pulmón, y representa aproximadamente un 85 % de los 1,8 millones de nuevos casos estimados de cáncer de pulmón diagnosticados cada año en el mundo, según la Organización Mundial de la Salud. Los estudios genéticos indican que los reordenamientos cromosómicos en la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) son actores claves en un subconjunto de pacientes con CPNM. Aproximadamente, entre el tres y el cinco por ciento de los pacientes con CPNM metastásico tienen un reordenamiento en el gen ALK.

Takeda asume el compromiso de continuar con la investigación y el desarrollo en el CPNM para mejorar las vidas de los aproximadamente 40 000 pacientes diagnosticados con esta forma seria y rara de cáncer de pulmón en el mundo cada año.

Acerca de ALUNBRIG^® (brigatinib)
ALUNBRIG es un medicamento dirigido para el cáncer, descubierto por ARIAD Pharmaceuticals, Inc., que fue adquirido por Takeda en febrero de 2017. En abril de 2017, ALUNBRIG recibió la Aprobación Acelerada por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para pacientes con CPNM metastásico ALK+ que experimentaron progresión con crizotinib, o que son intolerantes a este. Esta indicación está aprobada conforme a la Aprobación Acelerada basada en la tasa de respuesta del tumor y la duración de la respuesta. La aprobación continuada para esta indicación puede estar sujeta a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio. En julio de 2018, Health Canada aprobó ALUNBRIG para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM metastásico ALK+ que experimentaron progresión con un inhibidor de ALK (crizotinib), o eran intolerantes a este. Las aprobaciones de la FDA y Health Canada de ALUNBRIG se basaron principalmente en los resultados del estudio central de fase 2 ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113).

La FDA designó previamente a ALUNBRIG como terapia innovadora para el tratamiento de pacientes con CPNM ALK+ cuyos tumores son resistentes al crizotinib. La FDA también le proporcionó la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de CPNM ALK+, ROS1+ y CPNM EGFR+.

El programa de desarrollo clínico de brigatinib fortalece aún más el compromiso continuo de Takeda de desarrollar terapias innovadoras para las personas que viven con CPNM ALK+ en el mundo y los profesionales de la salud que los tratan. El programa amplio incluye los siguientes estudios clínicos:

• Estudio de fase 1/2, que fue diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antitumoral preliminar de ALUNBRIG
• Estudio central de fase 2 ALTA que investiga la eficacia y seguridad de ALUNBRIG en dos regímenes de dosis en pacientes con CPNM ALK+ localmente avanzado o metastásico que habían experimentado progresión con crizotinib
• Estudio de fase 3, aleatorizado, global ALTA-1L, que evalúa la eficacia y seguridad de ALUNBRIG en comparación con crizotinib en pacientes con CPNM ALK+ localmente avanzado o metastásico que no han recibido tratamiento previo con un inhibidor de ALK
• Estudio multicéntrico de fase 2 y de un único grupo en pacientes japoneses con CPNM ALK+, concentrándose en los pacientes que han experimentado progresión con alectinib
• Estudio global, de fase 2 y grupo único que evalúa a ALUNBRIG en pacientes con CPNM ALK+ que han experimentado progresión con alectinib o ceritinib
• Estudio aleatorizado global de fase 3 que compara la eficacia y seguridad de ALUNBRIG frente a alectinib en participantes con CPNM ALK+ que han experimentado progresión con crizotinib

Para obtener más información acerca de los estudios clínicos de brigatinib, visite www.clinicaltrials.gov.

ALUNBRIG^® (brigatinib): INFORMACIÓN IMPORTANTE DE SEGURIDAD EUROPEA

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Reacciones adversas pulmonares: pueden presentarse reacciones adversas pulmonares graves, potencialmente mortales y mortales, incluidas aquellas con características consistentes con la enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis. La mayoría de las reacciones adversas pulmonares se observaron dentro de los primeros 7 días de tratamiento. Las reacciones adversas pulmonares de grado 1-2 se resolvieron luego de la interrupción del tratamiento o la modificación de la dosis. El aumento de la edad y el intervalo más corto (menos de 7 días) entre la última dosis de crizotinib y la primera dosis de ALUNBRIG se asociaron de forma independiente con una mayor tasa de estas reacciones adversas pulmonares. Se deben tener presentes estos factores al iniciar el tratamiento con ALUNBRIG. Algunos pacientes experimentaron neumonitis en una fase tardía del tratamiento con ALUNBRIG. Se debe vigilar a los pacientes para detectar síntomas respiratorios nuevos o que empeoren (por ejemplo, disnea, tos, etc.), en especial durante la primera semana de tratamiento. La evidencia de neumonitis en cualquier paciente con síntomas respiratorios que empeoren debe investigarse rápidamente. Si se sospecha neumonitis, se debe suspender la dosis de ALUNBRIG y evaluar al paciente para descartar otras causas de los síntomas (por ejemplo, embolia pulmonar, progresión del tumor y neumonía infecciosa). La dosis debe modificarse en consecuencia.

Hipertensión: se han presentado casos de hipertensión. Se debe controlar la presión arterial regularmente durante el tratamiento con ALUNBRIG. La hipertensión se debe tratar de acuerdo con las pautas estándar para controlar la presión arterial. Se debe controlar la frecuencia cardíaca con mayor frecuencia en los pacientes si no puede evitarse el uso concomitante de un medicamento que se sabe que causa bradicardia. Para la hipertensión grave (≥ grado 3), debe suspenderse ALUNBRIG hasta que la hipertensión se haya retrotraído al grado 1 o a los valores iniciales. La dosis debe modificarse en consecuencia.

Bradicardia: se han presentado casos de bradicardia. Se debe tener precaución al administrar ALUNBRIG en combinación con otros agentes que se sabe que causan bradicardia. Se debe controlar regularmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Se debe suspender el tratamiento con ALUNBRIG si se presenta bradicardia sintomática. Se deben evaluar los medicamentos concomitantes que se sabe que causan bradicardia. Una vez recuperada, la dosis debe modificarse en consecuencia. En caso de bradicardia potencialmente mortal, interrumpir ALUNBRIG de forma permanente si no se identifica ningún medicamento concomitante o en caso de recidiva. Si se identifica alguna medicación concomitante, modificar la dosis en consecuencia.

Trastornos visuales: se han producido trastornos visuales con ALUNBRIG. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de cualquier síntoma visual. En caso de síntomas visuales graves, nuevos o que empeoren, se debe considerar una evaluación oftalmológica y una reducción de la dosis.

Elevación de la creatina fosfoquinasa (CPK): se han informado casos de elevación de esta enzima. Aconsejar a los pacientes que informen sobre cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad inexplicables. Controlar los niveles de CPK regularmente durante el tratamiento. En función de la gravedad de la elevación de la CPK, suspender el tratamiento con ALUNBRIG y modificar la dosis en consecuencia.

Elevación de las enzimas pancreáticas: se han producido elevaciones de amilasa y lipasa. La lipasa y la amilasa deben controlarse regularmente durante el tratamiento con ALUNBRIG. Basándose en la gravedad de las anomalías de laboratorio, suspender ALUNBRIG y modificar la dosis en consecuencia.

Hepatotoxicidad: se han producido elevaciones de las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa) y de los niveles de bilirrubina. Debe evaluarse la función hepática, que incluye AST, ALT y bilirrubina total, antes de iniciar el tratamiento con ALUNBRIG y, posteriormente, cada 2 semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento. A partir de entonces, el monitoreo debe realizarse periódicamente. Basándose en la gravedad de las anomalías de laboratorio, suspender ALUNBRIG y modificar la dosis en consecuencia.

Hiperglucemia: se han presentado elevaciones de la glucosa sérica. Debe evaluarse la glucosa sérica en ayunas antes del inicio del tratamiento con ALUNBRIG y periódicamente a partir de entonces. El tratamiento antihiperglucémico debe iniciarse u optimizarse según sea necesario. Si no se puede lograr un control adecuado de la hiperglucemia con un tratamiento médico óptimo, suspender ALUNBRIG hasta que se logre un control adecuado de la hiperglucemia; tras la recuperación, se puede considerar la reducción de la dosis o se puede interrumpir ALUNBRIG de forma permanente.

Interacciones medicamentosas: se debe evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de la CYP3A. Si no se puede evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A, reducir la dosis de ALUNBRIG de 180 mg a 90 mg, o de 90 mg a 60 mg. Después de interrumpir el inhibidor potente de la CYP3A, se debe reanudar el tratamiento con ALUNBRIG con la dosis que había sido tolerada antes de iniciar el inhibidor potente de la CYP3A. Debe evitarse el uso concomitante de ALUNBRIG con inductores potentes y moderados de la CYP3A.

Fertilidad: se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen anticonceptivos no hormonales eficaces durante el tratamiento con ALUNBRIG y durante, al menos, 4 meses después de la dosis final. Se debe aconsejar a los hombres con parejas femeninas en edad fértil que utilicen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante, al menos, 3 meses después de la última dosis de ALUNBRIG.

Lactosa: ALUNBRIG contiene lactosa monohidratada. Los pacientes que padecen problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

EFECTOS ADVERSOS
Las reacciones adversas más frecuentes (≥25 %) informadas en pacientes tratados con ALUNBRIG en el régimen de dosis recomendado fueron: aumento de la AST, hiperglucemia, hiperinsulinemia, anemia, aumento de CPK, náuseas, aumento de la lipasa, disminución del recuento de linfocitos, aumento de la ALT, diarrea, aumento de la amilasa, fatiga, tos, dolor de cabeza, aumento de la fosfatasa alcalina, hipofosfatemia, aumento del APTT, erupción cutánea, vómitos, disnea, hipertensión, disminución del recuento de glóbulos blancos, mialgias y neuropatía periférica.

Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥2 %) informadas en pacientes tratados con ALUNBRIG en el régimen de dosificación recomendado, además de los eventos relacionados con la progresión de la neoplasia, fueron: neumonitis, neumonía y disnea.

POBLACIONES ESPECIALES

Pacientes de edad avanzada: los datos limitados sobre la seguridad y eficacia de ALUNBRIG en pacientes de 65 años o más sugieren que no es necesario ajustar la dosis en esta población de pacientes. No hay datos disponibles sobre pacientes mayores de 85 años de edad.

Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). Para pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), se recomienda una dosis inicial reducida, de 60 mg una vez al día, durante los primeros 7 días, luego 120 mg una vez al día.

Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (tasa estimada de filtración glomerular (eGFR) ≥30 ml/min). Para pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 ml/min), se recomienda una dosis inicial reducida, de 60 mg una vez al día, durante los primeros 7 días, luego 90 mg una vez al día. Los pacientes con insuficiencia renal grave se deben vigilar de cerca para detectar síntomas respiratorios, nuevos o que empeoren, y que puedan indicar enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (por ejemplo, disnea, tos, etc.), en especial durante la primera semana de tratamiento.

Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ALUNBRIG en pacientes menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

INFORMACIÓN IMPORTANTE SOBRE SEGURIDAD (EE. UU.)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis: se han producido reacciones adversas pulmonares graves, potencialmente mortales o fatales que son congruentes con la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis con el uso de ALUNBRIG. En el ensayo ALTA (ALTA), se presentaron casos de EPI/neumonitis en el 3,7 % de los pacientes del grupo con 90 mg (90 mg una vez al día) y en el 9,1 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg (180 mg una vez al día con un período inicial de siete días con una dosis de 90 mg una vez al día). Las reacciones adversas congruentes con una posible EPI/neumonitis se produjeron en una etapa temprana (dentro de los 9 días siguientes al comienzo del uso de ALUNBRIG; la mediana hasta el inicio fue de 2 días) en el 6,4 % de los pacientes, con un 2,7 % de reacciones grado 3 a 4. Controlar el empeoramiento de los síntomas respiratorios o la aparición de nuevos (p. ej., disnea, tos, etc.), especialmente durante la primera semana de tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si el paciente presenta empeoramiento de los síntomas respiratorios o aparición de nuevos y realizar de inmediato un control en busca de EPI/neumonitis u otras causas de síntomas respiratorios (p. ej., embolia pulmonar, progresión tumoral y neumonía infecciosa). Para EPI/neumonitis de grado 1 o 2, reanudar ALUNBRIG con una reducción de la dosis después de la recuperación o suspender de manera permanente ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG definitivamente si se presenta EPI/neumonitis de grado 3 o 4 o si reaparece una EPI/neumonitis grado 1 o 2.

Hipertensión: en el ensayo ALTA, se notificaron casos de hipertensión en el 11 % de los pacientes del grupo que recibía 90 mg de ALUNBRIG y en el 21 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. La hipertensión de grado 3 se produjo en el 5,9 % del total de los pacientes. Controlar la presión arterial antes del tratamiento con ALUNBRIG. Hacer un seguimiento de la presión arterial después de 2 semanas y, al menos, una vez al mes durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si se presenta hipertensión de grado 3 aunque existan tratamientos antihipertensivos óptimos. Una vez resuelta la situación o si mejora a intensidad de grado 1, reanudar ALUNBRIG con una dosis reducida. Considerar la interrupción definitiva del tratamiento con ALUNBRIG si se presenta hipertensión de grado 4 o si reaparece hipertensión de grado 3. Tener precaución al administrar ALUNBRIG junto con agentes antihipertensivos que causen bradicardia.

Bradicardia: puede presentarse bradicardia por el uso de ALUNBRIG. En el ensayo ALTA, se detectaron frecuencias cardíacas menores a 50 latidos por minuto (lpm) en el 5,7 % de los pacientes del grupo con 90 mg y en el 7,6 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. Se presentó bradicardia de grado 2 en 1 (0,9 %) paciente en el grupo con 90 mg. Controlar la frecuencia cardíaca y la presión arterial durante el tratamiento con ALUNBRIG. Controlar con más frecuencia a aquellos pacientes que utilizan de forma concomitante medicamentos que causan bradicardia y no pueden dejarlos. Si se presenta bradicardia sintomática, suspenda ALUNBRIG y revise los medicamentos concomitantes en busca de aquellos que causan bradicardia. Si se identifica un medicamento concomitante que causa bradicardia, se lo interrumpe o se ajusta la dosis, reanudar el uso de ALUNBRIG en la misma dosis una vez resuelta la bradicardia sintomática; de lo contrario, reducir la dosis de ALUNBRIG una vez resuelta la bradicardia sintomática. Suspender el uso de ALUNBRIG en caso de bradicardia potencialmente mortal si no se identifican medicamentos concomitantes que contribuyan a esto.

Trastorno visual: en el ensayo ALTA, se notificaron reacciones adversas que llevan a trastornos visuales, incluidas visión borrosa, diplopía y agudeza visual disminuida, en el 7,3 % de los pacientes tratados con ALUNBRIG en el grupo con 90 mg y en el 10 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se detectó un paciente con cataratas y otro con edema macular de grado 3 en el grupo con 90→180 mg. Aconsejar a los pacientes que informen cualquier síntoma de la visión. Suspender ALUNBRIG y obtener una evaluación oftalmológica en pacientes con síntomas de la visión nuevos o empeoramiento de estos con grado 2 o gravedad mayor. Una vez que el paciente se ha recuperado de los trastornos visuales de grado 2 o 3 y ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG en una dosis reducida. Suspender el tratamiento con ALUNBRIG definitivamente si se producen trastornos visuales de grado 4.

Elevación de la creatina fosfoquinasa (CPK): en el ensayo ALTA, se produjo el aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK) en el 27 % de los pacientes que recibían ALUNBRIG en el grupo con 90 mg y el 48 % de los pacientes en el grupo con 90 mg→180 mg. La incidencia del aumento de la CPK de grado 3-4 fue del 2,8 % en el grupo con 90 mg y del 12 % en el grupo con 90→180 mg. Se realizó una reducción en la dosis debido al aumento de la CPK en el 1,8 % de los pacientes del grupo con 90 mg y en el 4,5 % de los pacientes del grupo con 90→180 mg. Aconsejar a los pacientes que informen si presentan dolor, hipersensibilidad o debilidad musculares sin explicación. Controlar los niveles de CPK durante el tratamiento con ALUNBRIG. Suspender ALUNBRIG si se produce un aumento de la CPK de grado 3 o 4. Una vez que el paciente se ha recuperado del aumento de la CPK o ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG con la misma dosis o con una dosis reducida.

Aumento de las enzimas pancreáticas: en el ensayo ALTA, se detectó el incremento de la amilasa en el 27 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 39 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se produjo el incremento de lipasa en el 21 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 45 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se presentó incremento de amilasa de grado 3 o 4 en el 3,7 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 2,7 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Se presentó incremento de lipasa de grado 3 o 4 en el 4,6 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 5,5 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Controlar la lipasa y la amilasa durante el tratamiento con ALUNBRIG. Interrumpir el uso de ALUNBRIG en caso de incremento de las enzimas pancreáticas a un grado 3 o 4. Una vez que el paciente se ha recuperado y ha vuelto al valor inicial o al grado 1, reanudar el uso de ALUNBRIG con la misma dosis o con una dosis reducida.

Hiperglucemia: en el ensayo ALTA, el 43 % de los pacientes que recibieron ALUNBRIG presentaron hiperglucemia por primera vez o empeoramiento de hiperglucemia anterior. Según la evaluación de laboratorio de los niveles de glucosa en ayunas, se presentó hiperglucemia de grado 3 en el 3,7 % de los pacientes. Dos de los 20 pacientes (10 %) con diabetes o con intolerancia a la glucosa al comienzo del tratamiento iniciaron tratamiento con insulina mientras recibían ALUNBRIG. Evaluar el nivel de glucosa en suero en ayunas antes de comenzar el tratamiento con ALUNBRIG y controlarlo de manera periódica. Comenzar o mejorar la medicación contra la hiperglucemia según sea necesario. Si no se puede obtener un control apropiado de la hiperglucemia a través de tratamiento médico óptimo, suspender el uso de ALUNBRIG hasta obtener un control apropiado de la hiperglucemia y considerar reducir la dosis de ALUNBRIG o suspender su uso de manera definitiva.

Toxicidad embriofetal: en base a su mecanismo de acción y a los resultados obtenidos con animales, ALUNBRIG puede ocasionar daño fetal si se lo administra a mujeres embarazadas. No existen datos clínicos sobre el uso de ALUNBRIG en mujeres embarazadas. Informar a las mujeres embarazadas sobre el daño potencial para el feto. Aconsejar a las mujeres con capacidad de reproducción que utilicen anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y hasta 4 meses después de tomar la última dosis. Aconsejar a los hombres con parejas con capacidad de reproducción que utilicen anticonceptivos durante el tratamiento y hasta 3 meses después de tomar la última dosis de ALUNBRIG.

REACCIONES ADVERSAS

Se produjeron reacciones adversas en el 38 % de los pacientes en el grupo con 90 mg y en el 40 % de los pacientes en el grupo con 90→180 mg. Las reacciones adversas graves más comunes fueron neumonía (5,5 % global, 3,7 % en el grupo con 90 mg y 7,3 % en el grupo con 90→180 mg) y EPI/neumonitis (4,6 % global, 1,8 % en el grupo con 90 mg y 7,3 % en el grupo con 90→180 mg). Se produjeron reacciones adversas fatales en el 3,7 % de los pacientes. Estas fueron: neumonía (2 pacientes), muerte súbita, disnea, insuficiencia respiratoria, embolia pulmonar, meningitis bacteriana y urosepsis (1 paciente con cada una).

Las reacciones adversas más comunes (≥25 %) en el grupo con 90 mg fueron náuseas (33 %), fatiga (29 %), dolor de cabeza (28 %) y disnea (27 %); en el grupo con 90→180 mg las reacciones más comunes fueron náuseas (40 %), diarrea (38 %), fatiga (36 %), tos (34 %) y dolor de cabeza (27 %).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Inhibidores de la CYP3A: evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de la CYP3A. Evitar el consumo de pomelo o jugo de pomelo ya que este puede incrementar las concentraciones de brigatinib en plasma. Si no se puede evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inhibidores potentes de la CYP3A, reducir la dosis de ALUNBRIG.

Inductores de la CYP3A: evitar el uso concomitante de ALUNBRIG con inductores potentes de la CYP3A.

Sustratos de la CYP3A: la administración de ALUNBRIG junto con sustratos de la CYP3A, incluidos anticonceptivos hormonales, puede ocasionar disminución de la concentración y pérdida de la eficacia de los sustratos de la CYP3A.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo: ALUNBRIG puede ocasionar daño fetal. Informar a las mujeres con capacidad de reproducción sobre los posibles riesgos para el feto.

Lactancia: no hay datos sobre la secreción de brigatinib en la leche humana o de sus efectos sobre el lactante o la producción de leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas en los lactantes alimentados con leche materna, se aconseja a las mujeres no amamantar durante el tratamiento con ALUNBRIG.

Mujeres y hombres con capacidad de reproducción:

Anticoncepción: aconsejar a las mujeres con capacidad de reproducción utilizar anticonceptivos no hormonales efectivos durante el tratamiento con ALUNBRIG y al menos hasta 4 meses después de tomar la última dosis. Aconsejar a los hombres con parejas con capacidad de reproducción utilizar anticonceptivos durante el tratamiento y al menos hasta 3 meses después de tomar la última dosis de ALUNBRIG.

Infertilidad: ALUNBRIG puede causar reducción de la fertilidad masculina.

Uso pediátrico: no se ha determinado la seguridad ni la eficacia de ALUNBRIG en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: los estudios clínicos de ALUNBRIG no incluyeron un número suficiente de pacientes a partir de 65 años de edad para determinar si estos responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. De los 222 pacientes en ALTA, el 19,4 % tenían entre 65 y 74 años, y el 4,1 % tenían 75 años o más. No se observaron diferencias clínicas relevantes en la seguridad ni en la eficacia entre los pacientes ≥65 y los pacientes más jóvenes.

Deterioro hepático o renal: no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado la seguridad de ALUNBRIG en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave ni con insuficiencia renal grave.

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Acerca de Takeda Pharmaceutical Company

Takeda Pharmaceutical Company Limited es una compañía farmacéutica mundial impulsada por la investigación y el desarrollo, que asume el compromiso de brindar una mejor salud y un futuro más próspero a sus pacientes al traducir la ciencia en medicamentos que cambian la vida. Takeda concentra sus esfuerzos de I+D en las áreas terapéuticas de oncología, gastroenterología y sistema nervioso central y se especializa además en vacunas. Takeda lleva a cabo I+D a nivel interno y con sus socios para mantenerse a la vanguardia de la innovación. Los productos nuevos e innovadores, especialmente en oncología y gastroenterología, y su presencia en los mercados emergentes, impulsan el crecimiento de Takeda. Más de 30 000 empleados de Takeda asumen el compromiso de mejorar la calidad de vida de los pacientes en colaboración con nuestros socios en la atención sanitaria en más de 70 países. Para obtener más información, visite http://www.takeda.com/news.

La información adicional acerca de Takeda está disponible en el sitio web de la compañía, www.takeda.com, y la información adicional acerca de Takeda Oncology, la marca de la unidad de negocios internacional en oncología de Takeda Pharmaceutical Company Limited, está disponible en su sitio web, www.takedaoncology.com.

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