Los datos de un metaanálisis sugieren un beneficio importante en la supervivencia de pacientes con mieloma múltiple con el uso del fármaco de investigación REVLIMID® para mantenimiento luego del trasplante autólogo de células madre

El análisis de tres estudios de fase III presentados en la reunión anual de ASCO muestra una reducción del 26% en el riesgo de muerte, que representa un aumento estimado de 2,5 años en la media de supervivencia respecto del placebo o la ausencia de mantenimiento

SUMMIT, Nueva Jersey, 06/06/2016 (informazione.news - comunicati stampa - salute e benessere)

Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) anunció hoy que se presentaron los datos de un metaanálisis de supervivencia total en pacientes con mieloma múltiple (MM) que reciben tratamiento de mantenimiento de investigación con cápsulas de REVLIMID^® (lenalidomida) luego de melfalán en dosis altas y trasplante autólogo de células madre (TACM) durante la 52^a Reunión Anual de ASCO celebrada en Chicago, Illinois (EE.UU.). El análisis, basado en los datos de los estudios realizados por la Alianza para Estudios Clínicos en Oncología (ex Cáncer y Leucemia Grupo B) con el apoyo del Instituto Estadounidense del Cáncer, el Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) y el Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto (GIMEMA), fue presentado por el Dr. Philip McCarthy del Roswell Park Cancer Institute e investigador principal del estudio CALGB (Alliance) 100104. Los hallazgos demostraron una supervivencia total (ST) significativamente más prolongada que la de la rama de control con placebo o la ausencia de mantenimiento.

Se realizó un metaanálisis de los datos de pacientes de 1209 pacientes en tres estudios aleatorizados y controlados de fase III (CALGB [Alliance] 100104, IFM 2005-02, GIMEMA-RVMM-PI-209) que comparó el mantenimiento con lenalidomida (n = 605) frente a placebo o la ausencia de mantenimiento (n = 604). Cada uno de estos estudios ha demostrado individualmente que el tratamiento de investigación de mantenimiento con lenalidomida luego del trasplante autólogo de células madre redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte (supervivencia libre de progresión, SLP), el criterio principal de valoración, aproximadamente un 50% (McCarthy NEJM 2012; Attal NEJM 2012; Palumbo NEJM 2014).

Los resultados de este análisis mostraron que tras una mediana de seguimiento de 80 meses, no se había alcanzado la mediana de supervivencia total para los pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento con lenalidomida, en comparación con 86 meses para la rama de control [IC del 95%: HR, 0,74 (0,62-0,89); p = 0,001], lo que representa un beneficio estimado de 2,5 años en favor del mantenimiento con lenalidomida. Las proporciones de riesgo para cada uno de los tres estudios favorecieron el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida. A pesar de que no fueron impulsados individualmente para evaluar este criterio de valoración, cada estudio contribuyó al beneficio de ST agrupado observado en el metaanálisis.

El riesgo de una segunda enfermedad primaria (SEP) oncohematológica en la rama de lenalidomida en el análisis conjunto tuvo una razón de peligro (HR) de 2,03 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,14-3,61). El riesgo de tumor sólido para SEP en la rama de lenalidomida tuvo una HR de 1,71 (IC del 95%: 1,04-2,79). Los SPM hematológicos observados en los estudios totalizaron 15 para la rama de lenalidomida y ocho para la de control en CALGB (Alliance) 100104, 21 para lenalidomida y nueve para la rama de control en IFM 2005-02, y ninguno para cualquiera de las ramas en el estudio GIMEMA-RVMM-PI-209. Las SEP de tumor sólido observadas en los estudios totalizaron 17 para la rama de lenalidomida y 10 para la rama de control del CALGB (Alliance) 100104, 21 para lenalidomida y 13 para la de control en el IFM 2005-02, y cinco para lenalidomida y dos para la rama de control del estudio GIMEMA-RVMM-PI-209.

“Los resultados de este metaanálisis refuerzan el beneficio a largo plazo que el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida ha demostrado en los pacientes con mieloma que reciben un trasplante autólogo de células madre dentro de los grandes estudios de fase III individualmente”, dijo el Dr. Antonio Palumbo de la Universidad de Turín y el investigador principal del estudio GIMEMA.

“Se ha demostrado mejoría sólida con lenalidomida en la supervivencia libre de enfermedad en este marco”, dijo el Prof. Michel Attal de la Universidad de Toulouse e investigador principal del estudio IFM. “La mayor supervivencia total que muestra este metaanálisis además respalda la razón positiva de riesgo-beneficio observada en cada estudio de fase III.”

REVLIMID no está indicado en el tratamiento de mantenimiento luego de TACM.

Acerca de los estudios

CALGB (Alliance) 100104

El ensayo es un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el cuadro de primera línea del MM que fue realizado en 47 centros de EE.UU. El estudio fue patrocinado y realizado por CALGB, hoy parte de la Alianza para Estudios Clínicos en Oncología, un grupo cooperativo nacional de oncología de EE.UU. El objetivo primario fue determinar si el tratamiento de mantenimiento con lenalidomida prolongaría el tiempo hasta la progresión del tumor. Los pacientes fueron registrados después de completar el tratamiento de inducción y antes del TACM. La dosis inicial de lenalidomida fue 10 mg/día (aumentada a 15 mg/día después de tres meses para los pacientes que toleraron el tratamiento de mantenimiento).

IFM 2005-02

Este estudio es un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que fue realizado en el marco de primera línea de MM por IFM, un grupo cooperativo francés independiente sobre mieloma, en 78 centros de Francia, Bélgica y Suiza. El objetivo primario del estudio del IFM fue evaluar la eficacia del tratamiento de mantenimiento con lenalidomida luego del TACM para extender la SLP postrasplante, el criterio principal de valoración. Los pacientes fueron sometidos a quimioterapia de inducción y TACM antes de la inclusión en el estudio.

Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria en una razón 1:1 para recibir o bien tratamiento de consolidación con lenalidomida (con una dosis de 25 mg/día, en los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, durante dos ciclos), seguido de tratamiento de mantenimiento con lenalidomida con una dosis inicial de 10 mg/día (aumentada hasta 15 mg/día después de tres meses de ausencia de toxicidad limitante de la dosis), o bien con el mismo tratamiento de consolidación con lenalidomida, seguido de régimen de mantenimiento con placebo.

GIMEMA-RVMM-PI-209

Este estudio es un ensayo de fase III, multicéntrico, abierto, factorial 2 x 2, controlado y realizado por la Fondazione Neoplasie Sangue Onlus (FO.NE.SA Onlus), un grupo cooperativo italiano independiente, en el marco de primera línea de MM recién diagnosticado elegible para trasplante (en inglés, NDMM). El estudio fue realizado en 62 centros de Italia e Israel. El objetivo primario fue determinar (después del tratamiento de inducción con un régimen Rd estándar) la eficacia y seguridad del tratamiento con melfalán, prednisona, REVLIMID versus melfalán en altas dosis (200 mg/m²) seguido de TACM en pacientes con NDMM para prolongar la SLP, el criterio principal de valoración. Como objetivo secundario, se evaluaron la eficacia y la seguridad de lenalidomida como tratamiento de mantenimiento.

Acerca de REVLIMID^®

REVLIMID^® (lenalidomida) en combinación con dexametasona (dex) está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (MM)

REVLIMID no está indicado ni recomendado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) fuera de los ensayos clínicos controlados

Información importante sobre seguridad

ADVERTENCIA: TOXICIDAD EMBRIOFETAL, TOXICIDAD HEMATOLÓGICA y TROMBOEMBOLISMO VENOSO y ARTERIAL

Toxicidad embriofetal

No utilizar REVLIMID durante el embarazo. Lenalidomida, un análogo de la talidomida, causó anormalidades en las extremidades en un estudio de desarrollo con monos. Se sabe que la talidomida es un teratógeno humano que causa defectos congénitos en humanos que ponen en riesgo la vida. El uso de lenalidomida durante el embarazo puede causar defectos congénitos o muerte del embrión o el feto. En las mujeres con potencial reproductivo, obtenga dos pruebas de embarazo negativas antes de iniciar el tratamiento con REVLIMID. Las mujeres con potencial reproductivo deben utilizar dos formas de anticoncepción o abstenerse de manera continua de tener sexo heterosexual durante el tratamiento con REVLIMID y durante las cuatro semanas posteriores al tratamiento. Para evitar la exposición del embrión o el feto a lenalidomida, REVLIMID solo se encuentra disponible a través de un programa de distribución restringida, el REVLIMID REMS® (antes conocido como programa “RevAssist®”).

La información acerca del programa REVLIMID REMS® está disponible en www.celgeneriskmanagement.com o llamando gratuitamente al número de teléfono del fabricante: 1-888-423-5436.

Toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia)

REVLIMID puede causar neutropenia y trombocitopenia significativas. Ochenta por ciento de los pacientes con 5q MDS requirieron un retraso/reducción de la dosis durante el estudio principal. Treinta y cuatro por ciento de los pacientes tuvieron que recibir un segundo retraso/reducción de dosis. Se observó toxicidad hematológica de grado 3 o 4 en el 80% de los pacientes registrados en el estudio. A los pacientes en tratamiento para 5q MDS se les realizaron sus hemogramas completos semanalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento y al menos una vez por mes luego de este período. Puede ser necesaria la interrupción y/o la reducción de la dosis en algunos pacientes. Algunos pacientes pueden requerir el apoyo con productos sanguíneos y/o factores de crecimiento.

Tromboembolismo venoso y arterial

Se ha demostrado un riesgo significativamente mayor de trombosis de las venas profundas (TVP) y embolia pulmonar (EP) con REVLIMID, como también riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con MM tratados con REVLIMID y tratamiento con dexametasona. Controle y aconseje a los pacientes acerca de los signos y síntomas del tromboembolismo. Aconseje a los pacientes que consulten de manera inmediata con el médico si perciben síntomas como dificultad para respirar, dolor de pecho o hinchazón en brazos o piernas. Se recomienda tromboprofilaxis, y el régimen de elección debe basarse en una evaluación de los riesgos de base del paciente.

CONTRAINDICACIONES

Embarazo: REVLIMID puede provocar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y está contraindicado en mujeres embarazadas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, debe evaluarse el riesgo potencial para el feto en esta paciente

Reacciones alérgicas: REVLIMID está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada (p. ej., angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) a lenalidomida

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Toxicidad embriofetal: Ver los recuadros de ADVERTENCIAS

• Mujeres con potencialidad reproductiva: Ver los recuadros de ADVERTENCIAS
• Varones: Lenalidomida está presente en el semen de los pacientes que reciben el fármaco. Los hombres deben utilizar siempre un condón de látex o sintético durante todos los encuentros sexuales con mujeres con potencial reproductivo mientras toman REVLIMID y hasta 28 días después de discontinuar REVLIMID, incluso si han sido sometidos a una vasectomía exitosa. Los pacientes varones que toman REVLIMID no deben donar esperma
• Donación de sangre: Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con REVLIMID y el mes posterior a la discontinuación del fármaco porque la sangre podría ser trasfundida a una paciente mujer embarazada cuyo feto no debe exponerse a REVLIMID

Programa REVLIMID REMS^®: Ver los recuadros de ADVERTENCIAS: Los médicos que prescriben y las farmacias que expenden el fármaco deben estar certificados por el programa REVLIMID REMS y registrarse y cumplir los requerimientos del REMS; las farmacias solo deben expender el fármaco a los pacientes autorizados a recibir REVLIMID. Los pacientes deben firmar un Formulario de Acuerdo Paciente-Médico y cumplir con los requerimientos del REMS; las pacientes mujeres con potencial reproductivo que no están embarazadas deben realizar las pruebas de embarazo y cumplir los requerimientos anticonceptivos, y los varones deben cumplir con los requerimientos de anticoncepción

Toxicidad hematológica: REVLIMID puede causar neutropenia y trombocitopenia significativas.Controle a los pacientes con neutropenia para detectar signos de infección. Recomiende a los pacientes observar los sangrados o hematomas, especialmente con el uso de medicamentos concomitantes que pueden aumentar el riesgo de sangrado. MM:Los pacientes que toman REVLIMID/dex deben hacerse hemogramas completos y ser evaluados cada 7 días durante los primeros dos ciclos, en los días 1 y 15 del ciclo 3, y cada 28 días de ahí en adelante

Tromboembolismo venoso y arterial: Ver recuadros de ADVERTENCIAS: Se observan más eventos tromboembólicos venosos (TVP y EP) y trombosis arteriales (MI y CVA) en los pacientes tratados con REVLIMID. Los pacientes con factores de riesgo conocidos, como trombosis previas, pueden tener mayor riesgo, y deben tomarse medidas para tratar de minimizar todos los factores modificables (p. ej., hiperlipidemia, hipertensión, tabaquismo). Se recomienda realizar tromboprofilaxis, y el régimen se basa en los riesgos de base de los pacientes. Los ESA y los estrógenos además pueden aumentar el riesgo de trombosis, y para su uso debe evaluarse el riesgo-beneficio

Mortalidad aumentada en pacientes con LLC:En un ensayo clínico para el tratamiento de primera línea de pacientes con LLC, el monotratamiento con REVLIMID aumentó el riesgo de muerte respecto de la monoterapia con clorambucilo. Se observaron más reacciones cardiovasculares adversas graves, como fibrilación auricular, infarto de miocardio y ataque cardíaco, en la rama de REVLIMID. No se indica ni se recomienda el uso de REVLIMID en pacientes con LLC fuera de los estudios clínicos controlados

Segundas enfermedades oncológicas primarias (SEP): En los estudios clínicos en pacientes con MM que reciben REVLIMID, se observó un aumento de SEP invasivas, sobre todo AML y MDS. Controle a los pacientes para detectar SEP. Tenga en cuenta tanto el beneficio potencial de REVLIMID como el riesgo de SEP cuando se considera el tratamiento

Hepatotoxicidad:Se observó insuficiencia hepática, con casos fatales, en pacientes tratados con REVLIMID/dex. La enfermedad hepática viral preexistente, las enzimas hepáticas basales elevadas y las medicaciones concomitantes pueden ser factores de riesgo. Controle las enzimas hepáticas periódicamente. Discontinúe el uso de REVLIMID si hay elevación de las enzimas hepáticas. Después de volver a los valores basales, se puede considerar un tratamiento con dosis más bajas

Reacciones alérgicas: Se han informado angioedema y reacciones dermatológicas graves incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Estos eventos pueden ser fatales. Los pacientes con antecedentes previos de erupción cutánea de grado 4 asociada al tratamiento con talidomida no deben recibir REVLIMID. Deben considerarse la interrupción de REVLIMID o su discontinuación para la erupción cutánea de grado 2-3. REVLIMID debe discontinuarse por angioedema, erupción de grado 4, erupción cutánea exfoliativa o bullosa, o si se sospecha SSJ o NET, y no debe retomarse luego de la discontinuación por estas reacciones. Las cápsulas de REVLIMID contienen lactosa; debe evaluarse el riesgo-beneficio del tratamiento en pacientes con intolerancia a la lactosa

Síndrome de lisis tumoral (SLT): Se han informado instancias fatales de SLT durante el tratamiento con lenalidomida. Los pacientes con riesgo de SLT son los que tienen alta carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben ser controlados de cerca y deben tomarse las precauciones del caso

Reacción de exacerbación tumoral (RET): La RET ha ocurrido durante el uso en investigación de lenalidomida para LLC y linfoma. Se recomienda monitorear y evaluar la RET en pacientes con MCL. La exacerbación del tumor puede parecerse a la progresión de la enfermedad (PE). En pacientes con RET de grado 3 o 4, se recomienda detener el tratamiento con REVLIMID hasta que se resuelva la RET a ≤ grado 1. REVLIMID puede continuarse en pacientes con RET de grado 1 y 2 sin interrupción o modificación, a discreción del médico

Deterioro de la movilización de células madre: Se ha informado una disminución en la cantidad de células CD34+ recogidas después del tratamiento (> 4 ciclos) con REVLIMID. Considere la derivación temprana al centro de trasplante para optimizar el tiempo de recolección de células madre

REACCIONES ADVERSAS

Mieloma múltiple

• Recién diagnosticados: Las reacciones de grado 3 o 4 informadas con mayor frecuencia fueron neutropenia, anemia, trombocitopenia, neumonía, astenia, fatiga, dolor de espalda, hipocalemia, erupción cutánea, catarata, linfopenia, disnea, TVP, hiperglucemia y leucopenia. La mayor frecuencia de infecciones ocurrió en la rama de Rd Continuo (75%) respeto de la rama de MPT (56%). Hubo más reacciones adversas graves de grado 3 y 4 de infección en la rama de Rd Continuo que en la de MPT o RD18
• Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% (rama de Rd Continuo) fueron: diarrea (46%), anemia (44%), neutropenia (35%), fatiga (33%), dolor de espalda (32%), astenia (28%), insomnio (28%), erupción cutánea (26%), disminución del apetito (23%), tos (23%), disnea (22%), pirexia (21%), dolor abdominal (21%), espasmos musculares (20%) y trombocitopenia (20%)
• Después de al menos un tratamiento previo las reacciones adversas más informadas en ≥20% (REVLIMID/dex versus dex/placebo) fueron: fatiga (44% versus 42%), neutropenia (42% versus 6%), constipación (41% versus 21%), diarrea (39% versus 27%), calambres musculares (33% versus 21%), anemia (31% versus 24%), pirexia (28% versus 23%), edema periférico (26% versus 21%), náuseas (26% versus 21%), dolor de espalda (26% versus 19%), infección del tracto respiratorio alto (25% versus 16%), disnea (24% versus 17%), mareos (23% versus 17%), trombocitopenia (22% versus 11%), erupción cutánea (21% versus 9%), temblor (21% versus 7%) y disminución de peso (20% versus 15%)

INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS

Se recomienda aumentar el control periódico de los niveles plasmáticos de digoxina debido a mayores concentración máxima y área bajo la curva con tratamiento concomitante con REVLIMID. Los pacientes con tratamientos concomitantes como agentes estimulantes de la eritropoyetina o tratamientos que contienen estrógenos pueden tener mayor riesgo de trombosis. No se sabe si hay interacción entre la dex y la warfarina. Se recomienda controlar de cerca la posible aparición de PT e INR en pacientes con MM que toman warfarina de manera concomitante

LACTANCIA

Discontinuar el fármaco o la lactancia considerando la importancia del mismo para la madre

USO PEDIÁTRICO

No se ha establecido la seguridad ni la efectividad en los pacientes menores de 18 años

DETERIORO RENAL

REVLIMID se excreta principalmente inalterado por los riñones; se recomiendan ajustes a la dosis inicial para brindar una exposición apropiada al fármaco en pacientes con deterioro renal moderado o grave en pacientes dializados

Consultar la Información completa sobre prescripción, incluyendo los recuadros de ADVERTENCIAS.

Acerca de Celgene

Celgene Corporation, con casa matriz en Summit, Nueva Jersey, es una compañía biofarmacéutica global integrada que se orienta principalmente al descubrimiento, desarrollo y comercialización de tratamientos innovadores para el tratamiento del cáncer y las enfermedades inflamatorias a través de soluciones de próxima generación en la homeostasis proteica, inmunooncología, epigenética, inmunología y neuroinflamación. Para más información, visite www.celgene.com. Siga a Celgene en las redes sociales: @Celgene, Pinterest, LinkedIn, FaceBook y YouTube.

Declaraciones prospectivas

Este comunicado de prensa puede contener declaraciones prospectivas, que en general son declaraciones que no constituyen hechos históricos. Las declaraciones prospectivas se pueden identificar por palabras como "espera", "anticipa", "cree", "intenta", "estima", "planifica", "será", "parece" y expresiones similares. Las declaraciones anticipatorias se basan en los planes actuales de gestión, estimaciones, suposiciones y proyecciones y solo son expresiones válidas a la fecha en que se realizan. No asumimos ninguna obligación de actualizar declaración anticipatoria alguna a la luz de nueva información o eventos futuros, a menos que se requiera por ley. Las declaraciones anticipatorias involucran los riesgos e incertidumbres inherentes, la mayor parte de los cuales son difíciles de predecir y en general están más allá de nuestro control. Los resultados o las resoluciones reales pueden diferir materialmente de las implícitas en las declaraciones anticipatorias como resultado del impacto de una cantidad de factores, muchos de los cuales se tratan con más detalle en el Formulario 10-K de nuestro Informe Anual y otros informes presentados ante la Comisión de Bolsa y Valores (la SEC estadounidense).

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