Orforglipron, sicurezza cardiovascolare confermata nello studio ACHIEVE-4

02/10/2026 SALUTE Condividi Preferisci Informazione.News su Google

Redazione Salute   -   Una compressa orale una volta al giorno in grado di garantire sicurezza cardiovascolare e, al tempo stesso, un controllo glicemico e una riduzione del peso superiori rispetto all'insulina basale. È quanto emerge dallo studio di fase 3 ACHIEVE-4 su orforglipron, presentato al 62° congresso annuale della European Association for the Study of Diabetes (EASD), in corso a Milano fino al 2 ottobre, e pubblicato in contemporanea su The Lancet.

I risultati principali dello studio

Il trial ha valutato orforglipron, agonista non peptidico del recettore GLP-1 somministrato per via orale, in persone con diabete di tipo 2, sovrappeso o obesità e aumentato rischio cardiovascolare. Lo studio ha coinvolto 2.749 pazienti, randomizzati a ricevere il farmaco una volta al giorno oppure insulina glargine titolata. L'età media era di 63 anni, l'emoglobina glicata media all'ingresso dell'8,2% e il BMI medio di circa 33 kg/m². La popolazione era ad alto rischio: l'86% aveva già una malattia cardiovascolare e il 37,6% presentava una riduzione della funzione renale.

L'endpoint primario era il tempo al primo evento cardiovascolare maggiore a quattro componenti, il cosiddetto MACE-4, comprendente morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ricovero per angina instabile. L'evento si è verificato nel 4,2% dei pazienti trattati con orforglipron e nel 5,0% di quelli trattati con insulina glargine, raggiungendo il criterio prestabilito di non inferiorità. Nel corso di un follow-up mediano di due anni, il rischio di MACE-4 è risultato inferiore del 16% con orforglipron.

Nelle analisi pianificate in anticipo, la mortalità cardiovascolare è risultata inferiore del 53% e la mortalità per tutte le cause inferiore del 57%.

Un profilo metabolico distintivo

Le differenze sono risultate più nette sugli endpoint metabolici. A 52 settimane, la riduzione media dell'emoglobina glicata è stata del 1,46% con orforglipron contro lo 0,96% con insulina glargine, con una differenza tra i trattamenti di 0,50 punti percentuali a favore del farmaco orale. Sul peso corporeo, il gruppo trattato con la molecola ha registrato una riduzione media del 7,79%, mentre con insulina glargine il peso è aumentato in media dell'1,12%: la differenza tra i gruppi è stata dell'8,9%, pari a circa 8 kg.

I benefici su emoglobina glicata e peso si sono mantenuti fino a 104 settimane.

Anche il numero di pazienti che ha raggiunto i target prefissati è risultato significativamente maggiore con il GLP-1 orale. Alla settimana 52, il 65,7% dei partecipanti trattati con orforglipron aveva raggiunto un'emoglobina glicata inferiore al 7%, rispetto al 46% con glargine; il 53,8% contro il 26,8% aveva raggiunto valori pari o inferiori al 6,5%. Sul fronte del peso, il 63% dei pazienti con orforglipron ha perso almeno il 5% del peso corporeo.

Il meccanismo d'azione e il contesto clinico

Orforglipron è una piccola molecola non peptidica, sintetizzata chimicamente, agonista del recettore GLP-1 di nuova generazione, strutturalmente distinta dagli analoghi peptidici oggi disponibili. Questa caratteristica consente la somministrazione orale una volta al giorno senza i vincoli di assunzione a digiuno o lontano dai liquidi che contraddistinguono, ad esempio, la semaglutide orale.

Il farmaco agisce legandosi al recettore GLP-1 e stimolando il rilascio insulinico glucosio-dipendente, riducendo la secrezione di glucagone e rallentando lo svuotamento gastrico, con effetti favorevoli su glicemia, peso corporeo e pressione arteriosa.

La molecola è stata scoperta da Chugai Pharmaceutical e concessa in licenza a Lilly nel 2018. È già approvata dalla FDA per il trattamento dell'obesità, mentre il percorso registrativo nel diabete di tipo 2 è in corso. Il dato sulla sicurezza cardiovascolare va letto come una dimostrazione di non inferiorità rispetto all'insulina glargine, scelta per il suo profilo cardiovascolare neutro, e non come prova di una superiorità nella prevenzione degli eventi cardiovascolari, poiché lo studio non era dimensionato per dimostrare una riduzione del rischio.