Una molecola sperimentale smaschera i tumori “freddi” per renderli vulnerabili all’immunoterapia

23/04/2026 SALUTE Preferisci Informazione.News su Google

Redazione Salute   -   Quando si parla di immunoterapia, ci si trova di fronte a una delle rivoluzioni più significative nella storia recente dell’oncologia: un approccio, quest’ultimo, che anziché colpire direttamente le cellule cancerogene, addestra il sistema immunitario a riconoscerle e a distruggerle. Eppure, esiste un’intera categoria di neoplasie – quelle definite “fredde” – che oppone una resistenza quasi totale a questa strategia, semplicemente perché riesce a viaggiare sotto la soglia di attenzione delle nostre difese naturali. È il caso, per fare un esempio concreto, di molti tumori del colon-retto, del pancreas e della mammella, i quali, a differenza di quanto accade per il melanoma o per alcune forme di cancro al polmone, non innescano una reazione sufficientemente robusta da permettere ai farmaci immunoterapici di fare il loro dovere.

Tuttavia, uno studio pubblicato sulla rivista “Cancer Discovery” e coordinato dall’Ifom (l’Istituto di Oncologia Molecolare della Fondazione Airc) in collaborazione con le Università di Torino e di Milano ha recentemente scalfito questa certezza. I ricercatori, guidati da Alberto Bardelli (direttore scientifico di Ifom) e da Giovanni Germano dell’Università Statale di Milano, hanno dimostrato che è possibile manipolare farmacologicamente queste cellule malate per strappare loro il “dono dell’invisibilità”. La chiave di tutto risiede in una molecola sperimentale chiamata NP1867, capace di inibire selettivamente il meccanismo del “mismatch repair”; quest’ultimo, in parole povere, rappresenta il sistema di correzione degli errori che il DNA utilizza quando si replica. Bloccandolo temporaneamente – e va qui sottolineato il carattere apparentemente controintuitivo dell’operazione –, gli scienziati hanno indotto le cellule tumorali ad accumulare un altissimo numero di mutazioni.

Come si trasforma un nemico invisibile in un bersaglio visibile

Questa cascata di errori genetici, lungi dal rappresentare un effetto collaterale dannoso, produce sulla superficie della cellula una serie di “segnalatori molecolari” (cioè proteine anomale) che il sistema immunitario, al contrario di quanto accadeva in precedenza, riesce finalmente a intercettare. I dati raccolti nei modelli preclinici – si parla di esperimenti su colture cellulari e su animali da laboratorio – hanno rivelato un quadro sorprendente: dopo un’esposizione prolungata alla molecola NP1867, i tumori originariamente “freddi” acquisivano le stesse identiche caratteristiche genetiche di quelli che, per natura, rispondono eccellentemente all’immunoterapia. In pratica, gli esperti sono riusciti a replicare artificialmente una vulnerabilità che esiste già in una piccolissima frazione di pazienti (si stima che solo il 5% dei tumori metastatici del colon-retto e l’1-3% di quelli del pancreas posseggano questi difetti naturali), estendendone la portata a un’intera popolazione di malati che oggi ne sono esclusi.

La ricerca, che ha visto la partecipazione anche dell’azienda inglese NeoPhore e di altri partner internazionali, ha rappresentato una sfida concettuale notevole. Il momento definito “eureka”, come lo hanno raccontato gli stessi autori, è arrivato osservando i tumori trattati con NP1867: sottoposti successivamente a immunoterapia (con farmaci anti-PD-1), questi mostravano un ritardo significativo nella crescita, e in alcuni casi addirittura una regressione completa. Al contrario, i tumori lasciati “freddi” continuavano a proliferare indisturbati.

La strategia del dialogo molecolare

Non si tratta, è bene intenderci, di una cura già pronta per l’uso, ma di un vero e proprio cambio di paradigma. Se in passato l’oncologia si è concentrata nel colpire direttamente la massa tumorale o nel potenziare le difese immunitarie, questa scoperta suggerisce una terza via: quella di riscrivere il dialogo biochimico tra il cancro e l’organismo che lo ospita. “Non colpiamo solo la crescita del tumore, ma ne riscriviamo il dialogo con l’organismo”, ha spiegato Alberto Bardelli, sottolineando come l’approccio miri a guidare l’evoluzione delle cellule malate verso uno stato di maggiore vulnerabilità.

Le analisi genomiche condotte dal team hanno confermato che, dopo il trattamento prolungato con l’inibitore (nello specifico, un antagonista della proteina PMS2), i tumori mostravano un alto carico mutazionale e una maggiore presenza di linfociti infiltranti; ciò significa che il sistema immunitario non solo vedeva il nemico, ma cominciava a muoversi fisicamente all’interno del tessuto malato per combatterlo. Va ricordato, d’altronde, che questo studio si inserisce in un percorso iniziato già nel 2017, quando lo stesso gruppo di Ifom pubblicò su “Nature” la scoperta che i tumori con deficit naturali del “mismatch repair” rispondevano in modo straordinario all’immunoterapia. La domanda che ne scaturì era se fosse possibile indurre artificialmente quello stato; oggi, grazie a NP1867, arriva la risposta.

Le prospettive per colon, pancreas e seno

L’ambizione, naturalmente, è quella di ampliare il potenziale dell’immunoterapia nei cosiddetti “big killer” dell’oncologia, ovvero quelle neoplasie che ancora oggi restano largamente invisibili al sistema di difesa dell’organismo. I tumori al colon-retto, al pancreas e alla mammella (in particolare le forme triplo negative, che tra i carcinomi mammari sono quelle che beneficiano oggi in misura limitata di queste cure) rappresentano i candidati principali per una futura sperimentazione clinica. Tuttavia, prima di arrivare ai pazienti, la strada è ancora lunga: il prossimo passo, come indicato dai ricercatori, sarà sviluppare molecole con proprietà farmacologiche adatte a una somministrazione prolungata, per poi definire con precisione tempi, dosi e combinazioni terapeutiche ottimali.

Al momento, i dati ottenuti rappresentano la prova che l’induzione farmacologica della vulnerabilità immunologica è possibile. “È un’avventura nata da una scommessa scientifica”, ha commentato Giovanni Germano, ribadendo che la scommessa, almeno a livello preclinico, è stata vinta. Se e quando questa strategia si tradurrà in una terapia concreta, dipenderà dalle prossime fasi di validazione; per ora, la ricerca italiana ha dimostrato di avere gli strumenti per smontare, pezzo dopo pezzo, il meccanismo con cui alcuni dei tumori più subdoli si sottraggono alla nostra sorveglianza biologica.