Melanoma, scoperto come sfugge all’immunoterapia: la proteina Nfatc2 al centro della resistenza

09/08/2026 SALUTE Condividi Preferisci Informazione.News su Google

Redazione Salute   -   L'immunoterapia ha rappresentato una svolta epocale nella cura del melanoma metastatico, offrendo prospettive di sopravvivenza prima impensabili per i pazienti che fino a pochi anni fa si trovavano di fronte a opzioni terapeutiche davvero limitate. Tuttavia, la realtà clinica racconta una storia più complessa, perché non tutti i malati rispondono a questi trattamenti e, anche tra coloro che inizialmente beneficiano della terapia, la durata della risposta può purtroppo variare in modo significativo da un individuo all'altro.

È proprio per provare a decifrare questo enigma che un gruppo di ricerca della Fondazione NIBIT, con un lavoro pubblicato sulla prestigiosa rivista Science Advances, ha compiuto un passo avanti decisivo, gettando luce sui meccanismi che consentono ad alcune cellule tumorali di eludere il sistema immunitario attivato dalle cure.

L'elemento chiave emerso da questo studio, coordinato dai professori Michele Maio e Anna Maria Di Giacomo dell'Università di Siena e del Centro di Immuno-Oncologia dell'Azienda ospedaliero-universitaria Senese, è l'identificazione di una proteina, chiamata Nfatc2, che agisce come un vero e proprio regista molecolare mantenendo le cellule del melanoma in uno stato che le rende refrattarie all'attacco delle difese immunitarie.

Lo studio NIBIT-M4 e la resistenza delle cellule tumorali

Il punto di partenza della ricerca è stato lo studio clinico NIBIT-M4, che aveva testato su diciannove pazienti una strategia terapeutica articolata in due fasi: prima la somministrazione di un farmaco epigenetico, la guadecitabina, con l'obiettivo di "svegliare" il tumore e renderlo più riconoscibile, e poi l'utilizzo di un immunoterapico, l'ipilimumab, per potenziare l'attacco del sistema immunitario.

Sebbene i risultati a lungo termine si siano rivelati incoraggianti per una parte dei partecipanti, restava da comprendere il motivo per cui altri pazienti non traevano lo stesso beneficio dalla combinazione terapeutica.

Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno analizzato le biopsie dei pazienti prima e durante il trattamento, ricostruendo, cellula per cellula, le trasformazioni che avvenivano all'interno del tumore in collaborazione con il centro del professor Michele Ceccarelli, ordinario di Biologia Computazionale presso la University of Miami in Florida.

È emerso che, nei pazienti che non rispondevano all'immunoterapia, le cellule del melanoma mettevano in atto una sorta di "retromarcia" evolutiva, regredendo verso uno stato più immaturo e plastico che permetteva loro di adattarsi rapidamente e sopravvivere alla pressione selettiva esercitata dal sistema immunitario.

Il ruolo della proteina Nfatc2 nella resistenza all'immunoterapia

Queste cellule tumorali, dotate di una straordinaria capacità di adattamento, non si disperdevano a caso all'interno della massa neoplastica, ma tendevano a organizzarsi in gruppi compatti e ben definiti al centro del tumore, creando delle vere e proprie nicchie protette. Questa struttura spaziale, come spiegano i ricercatori, contribuiva a stabilizzare il loro comportamento, rendendo più efficace la loro strategia di sopravvivenza e proteggendole a vicenda dall'attacco esterno.

Il passo successivo, il più importante per comprendere a fondo il fenomeno, è stato quello di individuare il "regista" di questa complessa orchestra molecolare. Analizzando in modo combinato i profili genici ed epigenetici delle cellule resistenti, gli scienziati hanno puntato il dito contro la proteina Nfatc2, identificandola come il fattore chiave che mantiene le cellule del melanoma bloccate in quello stato immaturo e refrattario ai trattamenti, impedendo loro di maturare verso forme che sarebbero invece più facilmente attaccabili dal sistema immunitario.

Conferme su larga scala e prospettive future

Per assicurarsi che i risultati non fossero circoscritti al piccolo campione iniziale, i ricercatori hanno esteso l'analisi a una coorte molto più ampia, che comprendeva oltre quattrocento pazienti provenienti da otto studi indipendenti, e in tutti questi casi lo schema si è ripetuto con una coerenza che lascia pochi dubbi: la presenza di cellule tumorali immature e resistenti, mantenute in tale stato dall'azione di Nfatc2, era sistematicamente associata a una prognosi più sfavorevole per i pazienti dopo il trattamento.

La scoperta della proteina Nfatc2 come regolatore centrale di questo meccanismo di fuga, quindi, apre la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche, che potrebbero mirare a colpire questo specifico punto di debolezza del tumore, impedendogli di adattarsi e di nascondersi.

Come ha sottolineato il professor Maio, l'obiettivo non è più solo osservare se una terapia funziona, ma comprendere in che modo modifica il tumore e perché alcune cellule riescono a resistere, per poter sviluppare combinazioni di farmaci che siano in grado di agire su più fronti: attivare il sistema immunitario e, al contempo, bloccare la capacità del melanoma di cambiare identità.