Il glioblastoma e la svolta della medicina di precisione: dalla metformina alla molecola anti-AVIL, le nuove frontiere terapeutiche

12/02/2026 SALUTE Preferisci Informazione.News su Google

Redazione Salute   -   Il glioblastoma, si sa, non è un tumore come gli altri. È la neoplasia cerebrale più aggressiva – con una sopravvivenza mediana che, anche nei casi più favorevoli, si attesta intorno ai quindici mesi – e per decenni ha resistito a qualsiasi tentativo di essere domata con gli strumenti della farmacologia convenzionale. La ragione di questa intrattabilità, spiegano i neurologi riuniti attorno alla Società Italiana di Neurologia, risiede in una combinazione letale di fattori: la barriera emato-encefalica che scherma il cervello, l’eterogeneità biologica delle cellule tumorali e un microambiente immunosoppressivo che rende vani gli attacchi delle difese naturali dell’organismo. Eppure, a giudicare dai risultati che emergono dai laboratori di ricerca, qualcosa si sta muovendo. E si muove lungo direttrici che fino a ieri sembravano percorribili solo nella teoria.

Prendiamo il caso della metformina. Un farmaco umile, economico, che da decenni accompagna milioni di diabetici di tipo 2 nel controllo della glicemia. Nessuno, fino a poco tempo fa, avrebbe scommesso su di lui come possibile arma contro il glioblastoma. E invece un gruppo di ricerca dell’Università Statale di Milano – composto, tra gli altri, da Francesca Cianci, Ivan Verduci e Riccardo Cazzoli, sotto il coordinamento di Michele Mazzanti e Saverio Minucci, in collaborazione con l’Istituto Europeo di Oncologia e l’Università di Genova – ne ha dimostrato il ruolo terapeutico specifico, pubblicando i risultati sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research -2-4-7. Il meccanismo, ed è qui il punto di svolta, non è generico. La metformina non agisce come un veleno indifferenziato: si lega direttamente a tmCLIC1, una proteina di membrana che nelle cellule sane è pressoché assente, ma che nelle cellule staminali del glioblastoma – quelle responsabili della crescita, dell’invasività e, soprattutto, delle recidive – è espressa in quantità massicce. Legandosi a quel bersaglio, il farmaco inibisce il metabolismo energetico della cellula tumorale, ne interferisce la fosforilazione ossidativa e innesca una cascata molecolare – quella che coinvolge la proteina MCL-1 – che conduce all’apoptosi. I modelli murini e zebrafish hanno confermato l’intuizione: la somministrazione cronica e costante di metformina, anche a concentrazioni nanomolari, riduce marcatamente la crescita tumorale -2-7.

Dall’Italia agli Stati Uniti, e il filo conduttore resta lo stesso: la ricerca di bersagli molecolari specifici. All’Università della Virginia, Hui Li – che già nel 2020 aveva identificato l’oncogene AVIL come motore del glioblastoma – ha fatto un passo ulteriore, isolando una piccola molecola capace di bloccare l’attività di quel gene -3-5. Lo studio, finanziato dai National Institutes of Health e dalla Ben & Catherine Ivy Foundation e pubblicato su Science Translational Medicine, ha mostrato come il composto inibisca selettivamente la proteina codificata da AVIL – abbondante nei tessuti tumorali e quasi assente in quelli sani – senza provocare gli effetti collaterali che tradizionalmente accompagnano le terapie citotossiche. La molecola, tra l’altro, attraversa la barriera emato-encefalica e può essere assunta per via orale. Il salto, dalla sperimentazione animale all’applicazione clinica, è ancora tutto in salita, ma la direzione è tracciata.

La sfida del drug delivery e la cooperazione internazionale

Se i bersagli diventano sempre più precisi, resta aperto il problema – non secondario – di come raggiungerli. Perché una cosa è identificare il punto debole del tumore, altra è riuscire a colpirlo con continuità, lì dove il glioma cresce e si infiltra nel parenchima cerebrale. Il progetto GlioZERO, finanziato dal programma Marie Skłodowska-Curie, prova a rispondere a questa esigenza sviluppando microstrutture polimeriche – le chiamano microGRID – in grado di rilasciare gli agenti terapeutici direttamente nei margini della resezione chirurgica, in maniera profonda, uniforme e sostenuta -1. Qui la cooperazione internazionale non è un vezzo, ma una necessità operativa: istituti europei come l’Istituto Italiano di Tecnologia e l’Institut Curie lavorano fianco a fianco con Stanford, il MD Anderson, l’Università della California e il Brigham and Women’s Hospital, mentre dal Giappone arriva il contributo dell’Università di Kanazawa sulle nanoterapie -1. L’intelligenza artificiale, applicata alla diagnostica intraoperatoria, completa il quadro di un approccio che non separa più la scoperta del farmaco dalla modalità di somministrazione.

La ricerca italiana e il riposizionamento dei farmaci

C’è poi un filone, meno appariscente ma altrettanto solido, che riguarda il riposizionamento di molecole già note. La metformina, in questo senso, rappresenta il caso più emblematico. Non si tratta di inventare qualcosa di completamente nuovo, ma di capire – a livello di fisica molecolare – perché un vecchio farmaco possa funzionare in un contesto completamente diverso. Il gruppo di Mazzanti ha dimostrato che il legame tra metformina e tmCLIC1 avviene attraverso l’arginina 29, e che in condizioni di ipoglicemia – una condizione che nei modelli sperimentali simula lo stress metabolico del microambiente tumorale – l’effetto pro-apoptotico si amplifica -7. Questo spiega, tra l’altro, perché i precedenti studi clinici avevano dato risultati contraddittori: non era solo questione di dose, ma di modalità e cronicità della somministrazione. E spiega anche perché l’AIRC continui a finanziare progetti come quello che combina la metformina con la stimolazione transcranica, nella convinzione che la farmacologia di precisione non possa prescindere dalla fisica applicata -6.

La ricerca sull’oncogene AVIL e le prospettive terapeutiche

Dall’altra parte dell’oceano, la ricerca su AVIL prosegue con il pragmatismo tipico dei programmi finanziati dai grandi istituti nazionali americani. Li ha fondato una società – AVIL Therapeutics – e ha depositato un brevetto per l’inibitore, consapevole che il percorso regolatorio della Food and Drug Administration richiederà anni di ottimizzazione molecolare e trial clinici -3. Ma il dato scientifico, già consolidato, è che l’inibizione di AVIL distrugge le cellule di glioblastoma nei topi senza intaccare i neuroni sani. E che la molecola, scoperta attraverso tecniche di high-throughput screening, possiede tutte le caratteristiche farmacologiche per diventare un farmaco maneggevole, assumibile come una normale compressa. Non è ancora terapia, ma è molto più di una promessa.