Tumore al polmone, la mutazione Kras G12C si arresta con la doppia terapia biologica

01/04/2026 SALUTE Preferisci Informazione.News su Google

Redazione Salute   -   La mutazione Kras G12C, per decenni considerata una delle sfide più ardue dell’oncologia polmonare – una sorta di “osso duro” contro il quale gli approcci terapeutici tradizionali finivano spesso per arenarsi – ha finalmente trovato una risposta efficace nella combinazione di due farmaci a bersaglio molecolare. A suggerirlo sono i dati emersi dallo studio internazionale noto come Krocus, pubblicati sulla rivista The Lancet Oncology e presentati anche nel corso del recente congresso dell’American Society of Clinical Oncology, dove l’astratto relativo alla sperimentazione era stato segnalato con la dicitura LBA8511, a indicarne l’elevato potenziale. L’Istituto di Candiolo Irccs, in particolare, ha svolto un ruolo di primo piano nella conduzione di questa ricerca, mettendo a disposizione la propria esperienza nella fase di arruolamento e nella gestione clinica dei pazienti.

La strategia sperimentale si basa sull’associazione di due agenti biologici: il fulzerasib, un inibitore orale di ultima generazione della proteina Kras, e il cetuximab, un anti monoclonale che agisce bloccando il recettore Egfr. Quest’ultimo, in pratica, chiude una delle principali “vie di fuga” attraverso cui il tumore cerca di aggirare il blocco imposto dal primo farmaco, un meccanismo di resistenza acquisita particolarmente subdolo che fino a oggi ne limitava l’efficacia duratura. In parole povere, mentre il fulzerasib disattiva l’interruttore interno che ordina alle cellule di moltiplicarsi senza controllo, il cetuximab impedisce al cancro di riattivarsi utilizzando percorsi alternativi. La somministrazione avviene secondo un ritmo preciso: il fulzerasib viene assunto per via orale alla dose di 600 milligrammi due volte al giorno, mentre il cetuximab viene infuso per via endovenosa ogni due settimane, nella misura di 500 milligrammi per metro quadro di superficie corporea.

Regressione nell’80% dei casi, il dato che cambia le prospettive

I numeri emersi dall’analisi dei primi 27 pazienti arruolati – i cui dati, aggiornati al gennaio 2024, hanno mostrato un quadro di straordinaria coerenza – parlano di un tasso di risposta obiettiva dell’80%, con una riduzione significativa delle masse tumorali osservata in otto di questi soggetti. Un altro dato di rilievo riguarda il controllo della malattia: nel gruppo valutato, il tasso di controllo della malattia ha raggiunto il 100%, un risultato che lascia intendere come la combinazione sia stata in grado di bloccare la progressione anche nei casi in cui non si è registrata una riduzione dimensionale del nodulo. Ancora più interessante è il dato relativo ai pazienti con metastasi cerebrali all’inizio del trattamento: cinque di loro, su sette, hanno ottenuto una risposta parziale, suggerendo che la terapia è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica e agire anche su quei focolai secondari spesso refrattari ad altri approcci.

L’efficacia della combinazione non ha mostrato differenze significative in base al livello di espressione di Pd-L1, un biomarcatore spesso utilizzato per orientare le scelte terapeutiche: sia nei pazienti con un’espressione bassa (inferiore all’1%) sia in quelli con valori più elevati, la risposta alla terapia si è mantenuta costantemente elevata. Si tratta di un aspetto non secondario, perché suggerisce che questo regime potrebbe coprire un ventaglio di pazienti più ampio rispetto a quello attualmente candidabile all’immunoterapia.

Un profilo di sicurezza gestibile lontano dagli stereotipi della chemioterapia

La caratteristica che distingue maggiormente questo approccio dai protocolli tradizionali è probabilmente il profilo di tollerabilità. L’assenza della chemioterapia comporta infatti il venir meno degli effetti collaterali più classici e debilitanti, come la caduta dei capelli, le gravi mielosoppressioni o le tossicità gastrointestinali di grado severo. Gli eventi avversi registrati, sebbene presenti nella maggioranza dei pazienti, sono stati prevalentemente di grado lieve o moderato; quelli di grado 3, i più seri tra quelli gestibili in regime ambulatoriale, hanno interessato una minoranza circoscritta, e non si sono verificati eventi di grado 4 o 5 correlati al trattamento.

L’effetto collaterale più frequente, prevedibile vista la classe farmacologica del cetuximab, è stato un rash cutaneo di tipo acneiforme, seguito da astenia e modesti innalzamenti degli enzimi epatici. In nessun caso si è resa necessaria l’interruzione definitiva di entrambi i farmaci a causa della comparsa di tossicità; solo tre pazienti hanno interrotto anticipatamente il cetuximab, mentre il fulzerasib ha potuto essere mantenuto senza particolari criticità. Questo dato è particolarmente rilevante in un’ottica di qualità della vita, perché consente ai pazienti di proseguire la terapia senza dover affrontare i frequenti ricoveri o le interruzioni che spesso caratterizzano i trattamenti citotossici.

Il ruolo di Candiolo e l’impatto sui numeri della patologia in Italia

L’Istituto di Candiolo, attraverso il lavoro della dottoressa Vanesa Gregorc, prima firmataria dello studio e direttrice della divisione di Ricerca Clinica e Innovazione, ha coordinato la sperimentazione insieme ad altri centri in Spagna e Grecia, contribuendo con una decina di pazienti arruolati direttamente nella struttura piemontese. Un dato che assume un peso specifico considerevole se rapportato ai numeri complessivi della malattia nel nostro Paese, dove ogni anno vengono diagnosticati circa 45mila nuovi casi di tumore al polmone, di cui l’85% riconducibile alla forma non a piccole cellule. All’interno di questo sottogruppo, la mutazione Kras G12C rappresenta una quota variabile tra il 13 e il 14% dei casi, traducendosi in circa cinquemila pazienti all’anno che potrebbero potenzialmente beneficiare di questo approccio.

L’aspetto forse più innovativo dello studio Krocus risiede nell’aver dimostrato l’efficacia di questa doppia barriera biologica in prima linea, vale a dire al momento stesso della diagnosi, senza cioè attendere che il tumore sviluppi resistenze ad altri trattamenti. Il dato della sopravvivenza libera da progressione mediana di 12,5 mesi, con molti pazienti ancora in trattamento a distanza di anni, conferma la solidità di questa strategia d’attacco immediata. A differenza delle terapie convenzionali, che colpiscono indiscriminatamente tutte le cellule in rapida divisione, qui l’approccio è selettivo: si va a bloccare il meccanismo molecolare specifico che tiene in vita la cellula tumorale, risparmiando al paziente gli effetti collaterali sistemici più pesanti.