Una variante genetica riduce l’efficacia dei farmaci Glp-1, e lo studio apre alla terapia personalizzata
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Redazione Salute
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Non tutti i pazienti con diabete di tipo 2 rispondono agli agonisti del recettore Glp-1 con la stessa efficacia, e la ragione di questa variabilità – osservata quotidianamente nella pratica clinica – potrebbe risiedere in un piccolo tratto del Dna. A suggerirlo è uno studio internazionale pubblicato su Genome Medicine, che ha individuato nel gene Pam un fattore chiave capace di ridurre in modo significativo la risposta terapeutica a questa classe di farmaci, ormai ampiamente utilizzati anche per la gestione del sovrappeso. La ricerca, analizzando due varianti specifiche del gene in questione, ha dimostrato come una loro presenza condizioni l’effetto dei medicinali, rendendo meno marcato il controllo glicemico atteso. Si tratta di un risultato che, spostando l’attenzione sulla predisposizione genetica individuale, apre concretamente alla possibilità di selezionare le terapie in modo più mirato, evitando così trattamenti inefficaci o parzialmente tali.
L’indagine su due varianti del gene Pam e il significato per la clinica
Lo studio ha preso in esame il ruolo di due varianti del gene Pam, analizzando la loro correlazione con la risposta ai Glp-1 in un campione significativo di pazienti diabetici. Quelle che in apparenza potrebbero sembrare differenze minime nel corredo ereditario, si traducono invece in una minore capacità del farmaco di stimolare la secrezione insulinica, riducendone l’impatto sulla riduzione della glicemia. La scoperta, spiegano i ricercatori, non invalida l’utilità della classe terapeutica – che resta centrale nel trattamento del diabete di tipo 2 – ma ne ridimensiona l’universalità, suggerendo che per una quota non trascurabile di pazienti l’approccio standard possa rivelarsi subottimale. Ecco perché, in assenza di un test genetico che identifichi i portatori di queste varianti, il medico si trova ancora oggi a procedere per tentativi, con il rischio di ritardare la scelta della terapia più appropriata.
Oltre 28mila pazienti e le varianti genetiche che influenzano semaglutide e tirzepatide
Un altro fronte di indagine, pubblicato su Nature e condotto su oltre 28mila utilizzatori di farmaci antiobesità – i quali avevano precedentemente effettuato il test genetico domiciliare 23AndMe – ha identificato un ventaglio più ampio di varianti geniche collegate sia all’efficacia terapeutica sia alla suscettibilità verso gli effetti collaterali. Tra i principi attivi più studiati spiccano semaglutide e tirzepatide, quest’ultimo un doppio agonista dei recettori Glp-1 e Gip. L’analisi ha mostrato, per esempio, che alcune varianti possono favorire una perdita di peso più sostenuta, mentre altre predispongono a nausea o altri disturbi gastrointestinali, complicando l’aderenza al trattamento. È un quadro complesso, quello che emerge, dove la stessa molecola si comporta in modo diverso a seconda del patrimonio genetico di chi la assume.
Verso una selezione personalizzata dei farmaci antiobesità
La lotta a obesità e sovrappeso vive una fase di profonda trasformazione proprio grazie agli agonisti del recettore Glp-1, capaci di indurre cali ponderali significativi; tuttavia, come rilevato dalle due ricerche, l’esperienza clinica mostra una variabilità di risposta che non può più essere ignorata. Se da un lato i farmaci rappresentano un’arma potente, dall’altro l’identificazione di precise variabili geniche – come quelle legate al gene Pam o le ulteriori emerse dallo studio su larga scala – offre gli indizi per risolvere il rebus dell’efficacia differenziata. Per i pazienti diabetici, così come per chi assume questi medicinali per dimagrire, la prospettiva di una terapia personalizzata basata sul profilo genetico potrebbe tradursi in meno tentativi a vuoto e in una gestione più consapevole degli effetti indesiderati. I dati, per ora, indicano la strada: resta da percorrerla, con studi che confermino l’applicabilità clinica di queste scoperte.
